| 研究概要 |
多因子疾患糖尿病において、遺伝子間ならびに遺伝子・環境間相互作用を解明することにより、糖尿病体質の全貌を分子レベルで解明し、テーラーメードの予防法・治療法を構築することを目的として研究を進めた。2型糖尿病のモデルNSYマウスならびに1型糖尿病のモデルNODマウスの疾患感受性遺伝子を各単独でコントロール系統に導入またはコントロール系統と置換した系統(コンソミック・コンジェニック系統)を作出し、表現型を詳細に解析することにより各遺伝子の機能を解析するとともに、遺伝子問相互作用・遺伝子環境間相互作用を解析した。また、多施設共同大規模研究組織を構築してヒト対応遺伝子を解析した。
正常マウスにNSYマウスの主要遺伝子Nidd1,Nidd2,Nidd3を各単独で導入したコンソミック系統を解析した結果、Nidd1は高血糖・インスリン抵抗性・インスリン分泌低下、Nidd2は高血糖・インスリン抵抗性を示すのに対して、、Nidd3は単独では表現型変化を認めないことが明らかとなった。Nidd1・Nidd2ダブルコンソミック系統を作出し、表現型を解析した結果、単独では認めなかった肥満が出現し、遺伝子間相互作用が示された。親系統および各コンソミック系統に環境負荷(蔗糖飲水負荷)をかけた際の表現型変化を検討した結果、Nidd1,Nidd2では表現型の顕著な増悪を認めるのに対して、Nidd3では表現型に変化を認めないことが示された。Nidd1,Nidd2のサブコンジェニック系統を作出し、機能解析を進めた結果、いずれの遺伝子も複数のコンポーネントから構成されていることが示された。1型糖尿病モデルのコンジェニック系統の解析の結果、Idd1が複数のコンポーネントから構築されていること、ヒト対応遺伝子も複数のコンポーネントから構築されていることが明らかとなった。
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