脂肪細胞機能と代謝症候群の分子連関

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16390267
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 益崎 裕章 京都大学, 医学研究科, 助手 (00291899)
• 研究分担者: 細田 公則 京都大学, 医学研究科, 講師 (40271598)
• キーワード: 代謝症候群 / 脂肪細胞機能異常 / 治療 / 糖尿病 / 致死的血管イベント / 11β-HSD1 / グルココルチコイド / 内臓脂肪

研究概要

代謝症候群の基盤病態としての脂肪組織機能異常症に焦点を当て、細胞内グルココルチコイド活性化酵素、11β-HSD1の脂肪細胞、マクロファージにおける活性調節メカニズムを中心に検討した。肥満の脂肪組織は低酸素や異栄養、炎症、酸化ストレス、小胞体ストレス、脂肪毒性など種々の代謝ストレスに暴露されていることが注目されていることから本年度は3T3-L1脂肪細胞(前駆脂肪細胞および成熟脂肪細胞)、マウス由来マクロファージ細胞株、J774.1細胞を用い、炎症性サイトカインやLPSなどの炎症シグナル、血清除去、セラミドシグナル、AMPKシグナルの活性化に対する細胞応答における11β-HSD1の制御機構を解析した。その結果、脂肪細胞におけるセラミドやAMPKシグナルの活性化、ならびにLPSによるマクロファージ活性化が11β-HSD1の酵素活性や遺伝子発現を著明に亢進させ、細胞機能異常や向炎症的形質を獲得することを新規に明らかにした。また、ChIPアッセイ等により細胞ストレスによって誘導される11β-HSD1の制御に転写因子、C/EBPβが関与することを初めて明らかにした。更に、11β-HSD1に阻害効果を有するカルベノキソロンや2種類の低分子11β-HSD1阻害化合物(BVT-3498(Biovitrum, Sweden)とWO03/065983(Merck)を用いた11β-HSD1の薬理学的阻害がTNF-αやIL-1α,MCP-1などの炎症性サイトカイン、ケモカインの発現と分泌を有意に抑制することが明らかとなった。この結果は活性化マクロファージにおける11β-HSD1が向炎症(pro-inflammatory)に作用していることを示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Augmentation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774. 1 macrophages -Role of 11β-HSD1 in pro- inflammatory properties in macrophages- (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Ishii, H.Masuzaki (corresponding author), T.Tanaka, N.Arai, S.Yasue, N.Kobayashi, M.Noguchi, J.Fujikura, K.Ebihara, K.Hosoda, K.Nakao.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 349-354
• [雑誌論文] Bezafibrate regulates the expression and enzyme activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in murine adipose tissue and 3T3-L1 adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Nakano, Y.Inada, H.Masuzaki (corresponding author), T.Tanaka, S.Yasue, T.Ishii, N.Arai, K.Ebihara, K.Hosoda, K.Maruyama, Y.Yamazaki, N.Shibata, K.Nakao
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. (Endocrinol Metab) 292 ページ: E1213-E1222
• [雑誌論文] Central melanocortin signaling restores skeletal muscle AMP-activated protein kinase phosphoylation in mice fed high fat diet (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka, H.Masuzaki (corresponding author), S.Yasue, T.Ishii, N.Arai, N.Kobayashi, T.Tomita, T.Kusakabe, M.Noguchi, J.Fujikura, F.Miyanaga, K.Ebihara, M.Hirata, K.Hosoda, T.Shiuchi, H.Yamamoto, T.Hayashi, Y.Minokoshi, K.Nakao.
  • 雑誌名: Cell Metabolism (in press)
• [雑誌論文] Efficacy and safety of leptin-replacement therapy and possible mechanisms of leptin actions in patients with generalized lipodystrophy. (2007)
  • 著者名/発表者名: K.Ebihara, T.Kusakabe, M.Hirata, H.Masuzaki, F.Miyanaga, N.Kobayashi, T.Tanaka, H.Chusho, T.Miyazawa, T.Hayashi, K.Hosoda, Y.Ogawa, A.M.Depaoli, M.Fukushima, K.Nakao.
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 ページ: 532-541
• [雑誌論文] Expression of the gene for a membrane-bound fatty acid receptor in the pancreas and islet cell tumors in humans : evidence for GPR40 expression in pancreatic beta cells and implications for insulin secretion (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Tomita, H.Masuzaki (corresponding author), H.Iwakura, J.Fujikura, M.Noguchi, T.Tanaka, K.Ebihara, J.Kawamura, I.Komoto, Y.Kawaguchi, K.Fujimoto, R.Doi, H.Shimada, K.Hosoda, M.Imamura, K.Nakao
  • 雑誌名: Diabetologia 49 ページ: 962-968
• [雑誌論文] Notch / Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas (2006)
  • 著者名/発表者名: J.Fujikura, K.Hosoda, H.Iwakura, M.Noguchi, H.Masuzaki, K.Tanigaki, D.Yabe, T.Honjo, K.Nakao.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 3 ページ: 1-7