グルココルチコイドレセプターの機能制御機構解明と創薬基盤の構築

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16390268
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
• キーワード: 核内レセプター / 転写 / DNA / 免疫学 / 遺伝子 / 分子生物学 / 内分泌学 / 炎症

研究概要

本研究は、『グルココルチコイドレセプター(GR)の構造機能相関』を詳細に解明して理想的GR作動薬開発基盤創成に結びつけることを目的とした。なお、本研究は3つのプロジェクト(Pと略す)から構成された。
P1.GR特異的リガンドの分子基盤をモデルとなるリガンドとGRの構造-機能相関から解明した。
コルチバゾール(CVZ)とGRのリガンド結合領域(LBD)との相互作用様式を生化学的に究明した。とくに、ヘリックス3、5、12の意義をデキサメタゾンの場合と対比して明らかにした。CVZ結合型LBDの構造機能相関を明確にし、GR特異的かつAF-1機能を制御するリガンドの分子基盤を明確にした。
P2.新規GR機能抑制分子HEXIM1によるGR機能制御機構をGRの構造-機能相関から解明した。
HEXIM1とGR LBDの相互作用を、生化学的に詳細に解明して各々の責任領域を確定した。その結果、HEXIM1は中央部の核移行シグナル、GRはリガンド結合領域のN末端部分が関与することがわかった。また、GRはHEXIM1と7SK RNAの結合を阻害することがわかった。Cre-loxPシステムを用いてHEXIM1遺伝子改変マウスを作成した。HEXIM1遺伝子のプロモーターを単離し、その発現制御機構を明確にした。
P3.GRと低酸素誘導性転写因子HIF-1の相互作用の分子基盤をGRの構造との関連から解明した。
HIF-1とGR LBDの相互作用に関わる各々の分子内領域を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Roxithromycin specifically inhibits development of collagen induced arthritis and production of proinflammatory cytokines by human T cells and macrophages (2005)
  • 著者名/発表者名: Urasaki Y, Nori M, Iwata S, Sasaki T, Hosono O, Kawasaki K, Tanaka H, Dang NH, Ikeda E, Morimoto C
  • 雑誌名: J Rheumatol 32(9) ページ: 1765-74
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nuclear translocation of UDCA by the glucocorticoid receptor is required to reduce TGF-betal-induced apoptosis in rat hepatocytes (2005)
  • 著者名/発表者名: Sola S, Amaral JD, Castro RE, Ramalho RM, Borralho PM, Kren BT, Tanaka H, Steer CJ, Rodrigues CM
  • 雑誌名: Hepatology 42(4) ページ: 925-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The distinct agonistic properties of the phenylpyrazolosteroid cortivazol reveal interdomain communication in the glucocorticoid receptor (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa N, Yamamoto K, Shimizu N, Yamada S, Morimoto C, Tanaka H
  • 雑誌名: Mol.Endocrinol. 19(5) ページ: 1110-1124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HEXIM1 forms a transcriptionally abortive complex with glucocorticoid receptor without involving 7SK RNA and positive transcription elongation factor b (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Ouchida R, Yoshikawa N, Hisada T, Watanabe H, Okamoto K, Kusuhara M, Handa H, Morimoto C, Tanaka H
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102(24) ページ: 8555-8560
• [雑誌論文] TCR Engagement Increases Hypoxia-Inducible Factor-1 Protein Synthesis via Rapamycin-Sensitive Pathway under Hypoxic Conditions in Human Peripheral T Cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Makino Y, Okamoto K, Poellinger L, Ohnuma K, Morimoto C, Tanaka H
  • 雑誌名: J.Immunol. 174(12) ページ: 7592-7599
• [雑誌論文] CD26 Mediates Dissociation of Tollip and IRAK-1 from Caveolin-1 and Induces Upregulation of CD86 on Antigen-Presenting Cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Yamochi T, Uchiyama M, Nishibashi K, Iwata S, Hosono O, Kawasaki H, Tanaka T, Dang NH, Morimoto C
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25(17) ページ: 7743-7757