| 研究課題/領域番号 |
16390269
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
妹尾 久雄 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40135380)
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| 研究分担者 |
小松 由紀夫 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (90135343)
村田 善晴 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80174308)
神部 福司 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (00211871)
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| キーワード | ZAKI-4 / thyroid hormone / calcineurin / central nervous system / rapamycin / mTOR |
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| 研究概要 |
甲状腺ホルモン(TH)は正常な発育・発達、代謝に不可欠である。THの活性型ホルモンT3は、核内の受容体(TR)のリガンドとして作用する。TRはと結合し、ヘテロ或いはホモダイマーとして標的遺伝子の上流に存在する甲状腺ホルモン応答領域(TRE)と結合してコリプレッサーとケ号して存在し、T3が結合するとTRホモダイマーは解離し、レチノイド-X-受容体とヘテロダイマーをけいせいすると共に、コリプレッサーと解離し、コアクチベーターをレクルートする。この新たな複合体形成により多くの転写因子、RNAポリメラーゼがTREに結合し、標的発現を調節すると考えられ、genomic actionと称されてきた。本研究ではT_3によるcalcineurin(CN)抑制蛋白ZAKI-4αの発現調節がTRを介し、転写調節によらないnongenomicactionを介して発揮されることを明らかにした。この作用はT_3による速やかなPI3Kの活性化により、その下流のAkt/PKB→mTORなどの蛋白燐酸化酵素の活性化カスケードによることが明らかにされた。このnongenomic actionにはTRが必用とされ、PI3Kの調節サブユニットであるp85αと結合したTRにT3が結合するとPI3Kが5分以内に活性化され下流のキナーゼ群の活性化を引き起こすことが明らかにされた。p85αとTRの結合はリガンド依存性が認められないが、PI3Kの活性化にはT3の結合が必用とされることが変異TRβの過剰発現実験により明らかにされた。一方、我々は、calcineurin(CN)抑制蛋白ZAKI-4には異なる転写開始部位、スプライシングの選択の違いにより3つの転写産物α1,β1,β2が産生され、それぞれα1はα isoformを、β1、β2は同じ蛋白産物βをコードすることを明らかにし、THはヒト、齧歯類においてα isoformのみを増加することもあきらかにした。CNは神経の可塑性に関わつていることが知られ、甲状腺ホルモンによるZAKI-4α isoformの調節がCN活性の抑制を介して神経の可塑性に関与している可能性が示唆された。
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