| 研究課題/領域番号 |
16390272
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
小川 誠司 東京大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員 (60292900)
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| 研究分担者 |
千葉 滋 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (60212049)
鈴木 隆浩 東京大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員 (40345210)
熊野 恵城 東京大学, 医学部附属病院, 研究拠点形成特任研究員 (90396721)
伊豆津 宏二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30361471)
山本 豪 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (70396753)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| キーワード | 白血病 / コピー数解析 / SNPアレイ / CNAG / アレル特異的解析 / UPD / LOH |
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| 研究概要 |
白血病はゲノムに生じた種々の変異によって、造血前駆細胞が正常の制御を失いクローナルな増殖を来す病態である。本研究では、最先端のマイクロアレイ解析システムを駆使することにより、白血病に生じたゲノム変異をコピー数異常という観点から網羅的に解析することにより、白血病発症に関わる標的遺伝子の同定を試みた。また、白血病のゲノム異常の既知の標的遺伝子については、in vitroにおける機能解析に加え、遺伝子改変マウスモデルを作製することにより、当該遺伝子の異常が白血病化に果たす役割を生体レベルで解析した。白血病ゲノムの網羅的解析では、12万から50万個のSNP特異的オリゴヌクレオチドプローブを有する超高密度アレイを用いたゲノムコピー数/LOH/アレル不均衡の高精度解析システムCNAGを独自に構築し、種々の病型を含む886例の白血病試料を解析することにより、極めて多数の微小な領域に生じたゲノムコピー数の異常、LOH、およびアレルの不均衡の異常を同定し、さらに異常が多数重複する多くの領域について単一の標的遺伝子候補の同定を行った。また、コピー数変化に基づくclustering解析により、小児白血病のゲノム分類が可能なことが示された。一方、マウスモデルを用いた解析では、AML1,Notch2を含む複数の白血病の標的遺伝子について、遺伝子改変マウスを用いた個体レベルでの機能の解析を行った。とくに、ATLのホモ接合性欠失領域より同定されたBlimp1遺伝子については、変異解析の結果から、腫瘍特異的な変異が同定されたこと、in vitroの解析において、Rbおよびp53依存的な細胞周期の抑制作用を有すること、さらに、同遺伝子を欠失するマウスにおいて生後リンパ節腫大が観察されたことから、癌抑制遺伝子として機能することが強く示唆された。
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