造血幹細胞制御に関わる血管内皮細胞由来幹細胞因子の遺伝子プロファイリング

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16390275
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高倉 伸幸 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80291954)
• 研究分担者: 上野 将也 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (20334766)
• キーワード: 造血幹細胞 / 自己複製 / 血管内皮細胞 / Tie2 / PSF1 / SLD5 / galectin-3

研究概要

造血幹細胞は成体では骨髄の骨梁領域で骨芽細胞と密接に接着し、その細胞周期を遅延化させていることが明らかとなっている。この骨芽細胞ニッチは血管から離れており、低酸素であることが示唆されている。通常細胞は低酸素に陥ると細胞死が誘導されるが、どのようなメカニズムで幹細胞が低酸素抵抗性に細胞死を抑制し、細胞周期を遅延化しているのかについての分子論的な解析は充分になされていない。我々は、造血幹細胞と血管内皮細胞に共通して発現するTie2の機能解析をとおして、これらの細胞周期制御、および細胞死抑制の分子機構を明らかにしてきた。TIE2により負に制御されることが判明したPSF1遺伝子は従来の研究により、内部細胞塊のES細胞の増殖や、造血幹細胞の急速な増殖にDNAの複製開始の制御を介して必須であることが判明してきたが、本年度、このPSF1がS期のみならず、M期にも機能し、細胞の分裂を染色体分配という点で機能することを見いだした。このことは、酵母で解析されてきたPSF1のDNA複製における機能的意義に加え、造血幹細胞ではこのPSF1が、細胞の対称性あるいは非対称性分裂に関わることが示唆された。また、昨年度、このPSF1と結合する蛋白SLD5の単離に成功したが、このSLD5の遺伝子ノックアウトマウスを作成し、PSF1と同様SLD5ノックアウトマウスは受精卵の発生過程において内部細胞塊の形成不全が生じることが判明した。低酸素抵抗性の造血幹細胞の細胞死の抑制に関して、本年度Tie2の活性化により造血幹細胞において発現の上昇するgalectin-3について検討を行った。Bリンパ球系列の細胞株Ba/F3細胞にgalectin-3を過剰発現したところ、本細胞は低酸素培養下において、低酸素抵抗性を示したことから、造血幹細胞の低酸素抵抗性がgalectin-3の機能と関連することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A novel approach for myocardial regeneration with educated cord blood cells cocultured with cells from brown adipose tissue. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Yokoyama SI, Fukuda N, Kidoya H, Huang XY, Naitoh H, Satoh N, Takakura N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. (In press)
• [雑誌論文] Expression of angiogenic and neurotrophic factors in the progenitor cell niche of adult monkey subventricular zone. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tonchev AB, Yamashima T, Guo J, Chaldakov GN, Takakura N
  • 雑誌名: Neuroscience (In press)
• [雑誌論文] Cardiac stem cells in brown adipose tissue express CD133 and induce bone marrow non-hematopoietic cells to differentiate into cardiomyocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Yokoyama S, Wang XD, Fukuda N, Takakura N
  • 雑誌名: Stem Cells (In press)
• [雑誌論文] Physiological pathway of differentiation of hematopoietic stem cell population into mural cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Takakura N
  • 雑誌名: J Exp Med 203 ページ: 1055-1065
• [雑誌論文] Roles of HIPK1 and HIPK2 in AML1- and p300-dependent transcription, hematopoiesis and blood vessel formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, Nguyen LA, Isono K, Takakura N, Tagata Y, Schmitz ML, Koseki H, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: EMBO J 25 ページ: 3955-3965
• [雑誌論文] Negative Regulation of VEGF-Induced Vascular Leakage by Blockade of Angiotensin II Type 1 Receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Hosokawa K, Kidoya H, Takakura N
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 26 ページ: 2673-2680
• [雑誌論文] Role of hematopoietic lineage cells as accessory components in blood vessel formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takakura N
  • 雑誌名: Cancer Sci 97 ページ: 568-574
• [雑誌論文] Cardiac progenitor cells in brown adipose tissue repaired damaged myocardium. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Wang XD, Yokoyama S, Fukuda N, Takakura N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 342 ページ: 662-670
• [雑誌論文] Identification and characterization of mouse PSF1-binding protein, SLD5. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kong L, Ueno M, Itoh M, Yoshioka K, Takakura N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 339 ページ: 1204-1207
• [雑誌論文] Platelet derived growth factor receptor alpha is essential for establishing a microenvironment that supports definitive erythropoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Li WL, Yamada Y, Ueno M, Nishikawa S, Takakura N
  • 雑誌名: J Biochem (Tokyo) 140 ページ: 267-273
• [雑誌論文] Loss of HB-EGF in smooth muscle or endothelial cell lineages causes heart malformation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nanba D, Kinugasa Y, Morimoto C, Koizumi M, Yamamura H, Takahashi K, Takakura N, Mekada E, Hashimoto K, Higashiyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 350 ページ: 315-321
• [雑誌論文] Differential cell division history between neutrophils and macrophages in their development from granulocyte-macrophage progenitors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Y, Katayama N, Masuya M, Miyata E, Ueno M, Ohishi K, Nishii K, Takakura N, Shiku H
  • 雑誌名: Br J Haematol 135 ページ: 725-731