研究課題
基盤研究(B)
胎児期には造血幹細胞の旺盛な増殖が観察されるものの、成体骨髄では多くの造血幹細胞は細胞増殖を止め、休眠期に入る。このような細胞分裂の制御機構を解明することは、最終的には造血幹細胞の試験管内増幅を誘導する概念を創出すると考えられる。そこで、本研究では造血幹細胞と血管内皮細胞に共通して発現するTie2受容体の下流シグナルの解析から、造血幹細胞の細胞分裂に関与する分子の同定とその機能解析を実施した。Tie2の恒常的活性型遺伝子を作成し、血液細胞や血管内皮細胞株に遺伝子導入して、発現の左右される遺伝子につきマイクロアレイ、サブトラクション法を用いて遺伝子の単離を行った。血液細胞株から得られたE11は酵母ではPSF1として知られ、DNA複製に必須の分子である。本遺伝子のノックアウトマウスを作製したところ、内部細胞塊の形成不全にて胎生6日前後で致死となった。+/-マウスを用いた解析により、PSF1は造血幹細胞の細胞周期をG1からS期に移行する際に重要な機能を果たすことが判明した。また、Tie2の活性化により造血幹細胞において発現の上昇することを発見したgalectir-3について検討を行った。galectin-3のノックアウトマウスを解析したところ、成体骨髄における造血幹細胞数が正常マウスと比較し3倍に増加していた。さらに、Tie2遺伝子のプロモーター制御下にgalectin-3を過剰発現する条件付きトランスジェニックマウスを作成したところ、本トランスジェニックマウスでは造血幹細胞の増殖が抑制され、胎児期早期に致死となることが判明した。このマウスの造血幹細胞では細胞周期を負に制御するP21の発現が亢進していた。以上より、造血幹細胞上のTie2の活性化は、galectin-3の発現を正に制御し、結果として造血幹細胞の休眠を誘導していることが明らかとなった。
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