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これまですでに新規E3ユビキチンリガーゼシノビオリンをリウマチ滑膜細胞より単離し、RAの原因遺伝子であることを報告した。本研究ではその基質を探索することを目的とした。
シノビオリがE3ユビキチンリガーゼであること応用し、同遺伝子欠損マウス由来のmouse embryonic fibroblasts (MEFs)とその比較対象である同腹の野生型マウス由来のMEFsよりタンパク質を抽出し、二次元電気泳動法により比較プロテオミクス解析を行った。すなわち、シノビオリン欠損細胞内では基質(群)が分解されずに蓄積すると想定した。その結果、仮説のとおり幾つかの分子群がシノビオリン欠損MEFで蓄積されていることが明らかとなった。その一つは、驚くべきことにアンチオンコ遺伝子産物p53であった。この発見はp53が小胞体で制御されていることを世界で初めて証明したことになる。
以上の結果から、RAの滑膜細胞anti-apoptotic分子であるシノビオリンがERストレス1とともにp53のシグナルを介してRAを引き起こすという斬新なモデルを提唱することとなった。また、本モデルはRAに留まらず、がん・動脈硬化などの増殖性疾患に一般に展開可能であることは自明である。また、蛋白分解の基盤研究の面でもシノビオリンのユニークな双方向的シグナル調節機構は今後、多大なる貢献を予想させる発見であろう。
われわれの研究成果は、ついにRAのみならず、がんなどへの大きな展開を見せることとなった。さらに、同分子を標的とすることにより革新的RA治療が可能となることの理論構築がなされたと自負している。
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