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2004 年度 実績報告書

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの核酸医薬治療に関する細胞生物学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 16390301
研究種目

基盤研究(B)

研究機関神戸大学

研究代表者

松尾 雅文  神戸大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10157266)

研究分担者 竹島 泰弘  神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (40281141)
八木 麻理子  神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60362787)
キーワードジストロフィン / エクソンスキッピング / DMD / アンチセンス
研究概要

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の治療法としてエクソンのスキッピングを誘導する方法が注目されている。私達はアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてジストロフィン遣伝子のエクソンのスキッピングを誘導することに世界で初めて成功した。最近、新しく開発された修飾核酸(ENA)からなるアンチセンスオリゴヌクレオチド(RNA/ENAオリゴ)が、従来の化合物に比較して飛躍的に高いエクソンスキッピング誘導能を有することを示唆する結果を世界に先駆けて得た。
本研究は、RNA/ENAオリゴの実用化を世界で初めて図るために以下の細胞生物学的研究を行った。(1)培養筋細胞を用いたエクソンスキッピング誘導能を有するRNA/ENAオリゴのスクリーニング(2)RNA/ENAオリゴを導入した患者培養筋細胞におけるジストロフィン発現の免疫組織化学的検討(3)ノックアウトマウスを用いたRNA/ENAオリゴの投与効果の解析。
その結果、(1)培養筋細胞を用いた有効なRNA/ENAオリゴのスクリーニングにおいて、ジストロフィン遺伝子の新たなエクソンのスキッピングを誘導するRNA/ENAキメラの同定に成功した。(2)患者由来培養筋細胞を用いた検討では、一部の患者由来筋細胞でジストロフィンの発現を確認した。(3)ノックアウトマウスでの治療効果検証においては、ジストロフィン遺伝子のエクソンを欠失したDMDのモデルとなるノックアウトマウスに、RNA/ENAオリゴを投与し、投与したマウスの骨格筋のジストロフィンmRNAを解析し、標的とするヱクソンのスキッピングが誘導されたことを確認しつつある。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2004

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] C-terminal Truncated Dystrophin Identified in Skeletal Muscle of an Asymptomatic Boy with a Novel Nonsense Mutation of the Dystrophin Gene2004

    • 著者名/発表者名
      Suminaga R
    • 雑誌名

      Pediatric Research 56

      ページ: 739-743

  • [雑誌論文] Design of 2'-O-Me RNA/ENA^<TM> chimera oligonucleotides to induce exon skipping in dystrophin pre-mRNA2004

    • 著者名/発表者名
      Takagi M
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Symposium Series 48

      ページ: 297-298

  • [雑誌論文] Cloning of cDNA Encoding a Regeneration-associated Muscle Protease Whose Expression is Attenuated in Cell Lines Derived from Duchenne Muscular Dystrophy Patients2004

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Y
    • 雑誌名

      American Journal of Pathology 164

      ページ: 1773-1782

  • [雑誌論文] A novel deletion creating a new terminal exon of the dihydrolipoyl transacylase gene is a founder mutation of Filipino maple syrup urine disease2004

    • 著者名/発表者名
      Catherine Lynn T.Silao
    • 雑誌名

      Mol Genet Metab 81

      ページ: 100-104

  • [雑誌論文] Chimeric RNA and 2'-O, 4'-C-ethylene-bridged nucleic acids have stronger activity than phosphorothioate oligodeoxynucleotides in induction of exon-19 skipping in dystrophin mRNA2004

    • 著者名/発表者名
      Yagi M
    • 雑誌名

      Oligonucleotides 14

      ページ: 33-40

  • [雑誌論文] Chimeric RNA/ethylene bridged nucleic acids promote dystrophin expression in myocytes of Duchenne muscular dystrophy by inducing skipping of the nonsense-mutation-encoding exon2004

    • 著者名/発表者名
      Surono A
    • 雑誌名

      Hum Gene Ther 15

      ページ: 749-757

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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