|
腹部大動脈瘤罹患率は本邦においても増加傾向にあるが、、外科手術が唯一の治療法である現状では、破裂死亡数の大幅な減少は期待できないため、病態解明と、より理想的な治療法開発が急務である。最近我々は、代表的ストレス応答分子c-Jun N-ternimal kinase(JNK)が、ヒト大動脈瘤において著明に活性化していることを見出し、その標的遺伝子を全ゲノム的に探索した。その結果、JNKは、MMP-9活性亢進と細胞外マトリクス産生低下を同時にもたらし、細胞外基質代謝を崩壊の方向に統合的に制御するキー分子であることを発見し、JNKこそが大動脈瘤治療における理想的な標的分子と考えるに至った。
(1)JNK阻害による瘤形成抑制(予防効果)
マウスの腎動脈下腹部大動脈を、0.5M CaCl_2で15分間処理することにより大動脈瘤を作成し、特異的JNK阻害薬SP600125を連日皮下投与した。術後10週目にJNK阻害による動脈瘤の予防効果を評価した。定量的大動脈形態計測と組織標本解析により、JNK阻害による大動脈瘤形成の予防効果を確認した。
(2)JNK阻害による瘤の退縮(退縮効果)
CaCl_2処置後6週目まで飼育し、10MHzリニアプローブによる血管エコーで動脈瘤形成を評価した。瘤径に差がない2群を設定した後に、JNK阻害薬またはバッファーのみを6週間連日皮下投与した。定量的大動脈形態計測と組織標本解析により、JNK阻害による大動脈瘤形成の退縮効果を確認した。
|
