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2006 年度 実績報告書

Junキナーゼ(JNK)を分子標的とした大動脈瘤退縮療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16390365
研究機関山口大学

研究代表者

青木 浩樹  山口大学, 医学部, 助教授 (60322244)

研究分担者 吉村 耕一  山口大学, 医学部, 助手 (00322248)
キーワード大動脈瘤 / 動脈硬化 / c-Jun N-terminal kinase / JNK / 動物モデル / 治療 / JNK阻害薬 / 退縮
研究概要

腹部大動脈瘤罹患率は本邦においても増加傾向にあるが、外科手術が唯一の治療法である現状では、破裂死亡数の大幅な減少は期待できないため、病態解明と、より理想的な治療法開発が急務である。最近我々は、代表的ストレス応答分子c-Jun N-terminal kinase(JNK)が、ヒト大動脈瘤において著明に活性化していることを見出し、その標的遺伝子を全ゲノム的に探索した。その結果、JNKは、MMP-9活性亢進と細胞外マトリクス産生低下を同時にもたらし、細胞外基質代謝を崩壊の方向に統合的に制御するキー分子であることを発見し、JNKこそが大動脈瘤治療における理想的な標的分子と考えるに至った。
初年度の研究で、塩化カルシウム惹起慢性炎症による大動脈瘤モデル、次年度はApoEノックアウトマウスにアンジオテンシンIIを持続投与することにより形成される大動脈瘤を動物モデルとして用いて、JNK阻害により効果的に大動脈瘤形成を予防できるのみならず、一旦完成した大動脈瘤の退縮をも達成できることを証明した。今年度は、JNKノックアウトマウスを用いて大動脈発症におけるJNKの役割を検討した。JNK1ノックアウトマウスおよびJNK2ノックアウトマウスの大動脈を塩化カルシウムで処置したところ、JNK2ノックアウトでのみ大動脈瘤形成が阻止されたことから、JNK2が大動脈瘤発症に重要な役割を演じていることが示された。さらにリジン酸化酵素による細胞外マトリクス安定化が炎症シグナルを抑制するとの新知見を得た。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (6件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Stabilization of Extracellular Matrix counteracts Proinflammatory Signaling and prevents Progression of Abdominal Aortic Aneurysm2007

    • 著者名/発表者名
      小野田雅彦
    • 雑誌名

      Circulation Journal 71・Sppl1

      ページ: 195

  • [雑誌論文] Statins reduce NF-κB Activation and Chemokine Secretion in Human Abdominal Aortic Aneurysm Wall2007

    • 著者名/発表者名
      吉村耕一
    • 雑誌名

      Circulation Journal 71・Sppl1

      ページ: 124

  • [雑誌論文] Essential Role of c-Jun N-Terminal Kinase in Destructive Vascular Remodeling2007

    • 著者名/発表者名
      青木浩樹
    • 雑誌名

      Circulation Journal 71・Sppl1

      ページ: 29s

  • [雑誌論文] Stabilization of Extracellular Matrix Antagonizes Proinflammatory Signaling and Prevents Progression of Abdominal Aortic Aneurysm In Vivo2006

    • 著者名/発表者名
      吉村耕一
    • 雑誌名

      Circulation 114

      ページ: II-281

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] 大動脈瘤の分子標的治療 : JNKによる細胞外マトリクス代謝制御2006

    • 著者名/発表者名
      青木浩樹
    • 雑誌名

      Annual Review 循環器2007

      ページ: 86

  • [雑誌論文] シグナル伝達と血管疾患:治療標的分子同定のストラテジー2006

    • 著者名/発表者名
      青木浩樹
    • 雑誌名

      実験医学増刊号「分子メカニズムから解き明かす疾患のサイエンス」 24・10

      ページ: 1458

  • [産業財産権] コラーゲンまたはエラスチン代謝異常疾患の予防剤および治療剤2005

    • 発明者名
      吉村耕一, 青木浩樹, 松崎益徳
    • 権利者名
      吉村耕一, 青木浩樹, 松崎益徳
    • 産業財産権番号
      特願2005-236585
    • 出願年月日
      2005-08-17
  • [産業財産権] コラーゲンまたはエラスチン代謝異常疾患の予防剤および治療剤2005

    • 発明者名
      吉村耕一, 青木浩樹, 松崎益徳
    • 権利者名
      吉村耕一, 青木浩樹, 松崎益徳
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2005/015323
    • 出願年月日
      2005-08-24

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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