| 研究課題/領域番号 |
16390385
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
飯室 勇二 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (30252018)
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| 研究分担者 |
藤元 治朗 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (90199373)
岩崎 剛 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (10151721)
筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (40236914)
飯干 泰彦 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (10340994)
平野 公通 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (90340968)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| キーワード | Toll-like receptor / 肝再生 / MyD88 / 自然免疫 / NF-κB |
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| 研究概要 |
研究代表者は、肝切除後の肝再生における転写因子NF-κBの活性化の重要性を報告し、上流シグナルの検索を続けてきた。今回は、NF-κB活性化の上流シグナルのひとつであり、自然免疫応答において重要な働きを担っているToll-like receptor(TLR)シグナル伝達系に注目し、切除後肝再生機構において自然免疫応答がどのように関与するかを検討した。
TLRシグナルのアダプター分子であるMyD88のKOマウス(MyD88-/-)において70%肝切除を施行すると、WTで認められた、30分からのNF-κBの活性化、2時間の肝非実質細胞におけるNF-κBの核移行は、MyD88-/-で著明に抑制され、IL-6およびTNF-αの産生増加も、MyD88-/-でみられなかった。さらに、肝再生時のimmediate early geneとされるc-fos, c-myc, c-jun, JunBの発現はWTで一過性に増加したが、MyD88-/-ではその発現を認めなかった。WTでは、36時間でBrdUの取り込み増加、48時間で肝細胞分裂像の増加、のピークを認めたのに対し、MyD88-/-ではこれらの増加が著明に遅れ、肝再生遅延が見られた。しかし、96時間ではMyD88-/-の肝重量はWTと同等にまでに増加した。MyD88を活性化する上流シグナルを検討すべく、腸管由来のグラム陰性および陽性菌からのLPSおよびpeptidoglycanの関与を推定し、これらを認識するTLR4,TLR2のdouble KOマウス(Tlr2-/-Tlr4-/-)、およびバクテリアDNA由来のCpGオリゴ核酸を認識するTLR9のKOマウス(Tlr9-/-)において70%肝切除を行ったところ、NF-κBの活性化、IL-6の産生、BrdUの取り込み、肝細胞分裂像の増加はWTと同様に認められた。現在、上流シグナルの検索を続けている。
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