増殖型遺伝子組換えウイルスを用いた脳腫瘍の新治療法の開発研究

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390403
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤堂 具紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80272566)
• 研究分担者: 稲生 靖 東京大学, 医学部附属病院, 研究拠点形成特任教員 (50372371) ; 田中 実 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50332581)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• キーワード: 脳腫瘍 / ウイルス療法 / 単純ヘルペスウイルスI / ウイルスベクター / 腫瘍免疫

研究概要

ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変し、腫瘍細胞で選択的に複製するウイルスを作製して、ウイルス複製に伴う直接的な殺細胞効果を腫瘍治療に応用する。本研究は、特に増殖型単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)を用い、抗腫瘍効果が高くかつ安全で臨床応用可能な脳腫瘍に対する新治療法の研究開発を目的とした。三重変異を有する第三世代HSV-1のG47Δを基本骨格とし、bacterial artificial chromosome(BAC)を利用した遺伝子組換えHSV-1作製システムを確立し、4〜5つの異なる遺伝子組換えHSV-1の作製を同時に並行して2〜3ヶ月で行うことを可能とした。これにより、複数の治療遺伝子の効果を同時に比較検討したり、複数種の遺伝子組換えHSV-1を混合して同時に投与したりすることができる。HSV-1が腫瘍内で複製することに伴って特異的抗腫瘍免疫を惹起することから、このシステムを用いて、免疫刺激遺伝子を挿入した「武装」第三世代HSV-1を作製した。HSV-1に感受性の高いA/Jマウスと、同系で低免疫原性のNeuro2a神経芽腫細胞を用い、脳腫瘍および皮下腫瘍モデルで効果を検討したところ、対照HSV-1に比べ武装HSV-1は著明な抗腫瘍効果の増強を示した。腫瘍内投与ではT細胞を介する全身性抗腫瘍免疫を惹起して非投与遠隔腫瘍にも腫瘍増殖抑制作用を呈した。またHSV-1の武装により、静脈内投与でも皮下腫瘍に対し抗腫瘍効果を示すことが可能となった。増殖型遺伝子組換えHSV-1は脳腫瘍治療に有用であり、免疫刺激遺伝子で武装することにより更に実用性を更に向上しうる。

研究成果

• [雑誌論文] Visualization of the frontotemporal language fibers by tr actography combined with functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Morita A, Saito N
  • 雑誌名: J Neurosurg 106 ページ: 598-607
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expressive and receptive language areas determined by a non-invasive reliable method using functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Sawamura Y, Takeuchi F, Kuriki S, Kawai K, Morita A, Todo T
  • 雑誌名: Neurosurgery 60(2) ページ: 296-306
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes simplex viruses (2007)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Gene Therapy 2007 ページ: 130-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virus type 1 and host immune responses (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Target 7 ページ: 149-155
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Visualization of the frontotemporal language fibers by tractography combined with functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Morita A, Saito N
  • 雑誌名: J Neurosurg 106 ページ: 90-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expressive and receptive language areas determined by a noninvasive reliable method using functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Sawamura Y, Takeuchi F, Kuriki S, Kawai K, Morita A, Todo T
  • 雑誌名: Neurosurgery 60(2) ページ: 296-306
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes simplex viruses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Gene Therapy 2007 ページ: 130-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virus type 1 and host immune responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Target 7 ページ: 149-155
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prognoses of brain tumor patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Todo T
  • 雑誌名: Key Point Guide for Cancer Patient Nursing 1-Nursing of Brain Tumor Patients. (Shibui S (ed.))(Tokyo, Medical Friend) (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Triple combination of oncolytic HSV-1 vectors "armed" with interleukin 12, interleukin 18 or soluble B7-1 results in enhanced antitumor efficacy (2006)
  • 著者名/発表者名: Ino Y, Saeki Y, Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(2) ページ: 643-652
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 増殖型ヘルペスウイルスを用いた脳腫瘍治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 宮本伸哉, 藤堂具紀
  • 雑誌名: 脳神経外科ジャーナル 15(2) ページ: 97-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] αヘルペスウイルスの医学的利用-脳腫瘍治療への臨床応用 (2006)
  • 著者名/発表者名: 宮本伸哉, 藤堂具紀
  • 雑誌名: 日本臨床 64(3) ページ: 355-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 単純ヘルペスウイルスI型を用いた癌のウイルス療法の開発 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀, 稲生靖
  • 雑誌名: 実験医学 24(1) ページ: 11-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 脳腫瘍の遺伝子治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀, 宮本伸哉
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 216(10) ページ: 3914-3919
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic HSV armed with platelet factor 4, an antiangiogenic agent, shows enhaced efficacy (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Martuza RL, Rabkin SD, Kurtz A
  • 雑誌名: Mol Ther 14(6) ページ: 789-797
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dominant-negative FGF receptor expression enhances antitumoral potency of oncolytic HSV in neural tumors (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Canron X, Bikfalvi A, Martuza RL, Kurtz A, Rabkin SD
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(22) ページ: 6791-6799
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Flip-Flop HSV-BAC : bacterial artificial chromosome based system for rapid generation of recombinant herpes simplex virus vectors using two independent site-specific recombinases (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuroda T, Martuza RL, Todo T, Rabkin SD
  • 雑誌名: BMC Biotechnology 6 ページ: 40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dissociated expressive and receptive language functions on magnetoencephalography, functional magnetic resonance i maging, and amobarbital studies. Case report and review of the literature (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Takeuchi F, Kuriki S, Todo T, Morita A, Sawamura Y
  • 雑誌名: J Neurosurg 104 ページ: 598-607
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Triple combination of oncolytic HSV-1 vectors "armed" with interleukin 12, interleukin 18 or soluble B7-1 results in enhanced antitumor efficacy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ino Y, Saeki Y, Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(2) ページ: 643-652
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain tumor therapy using oncolytic herpes simplex virus vectors (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Todo T
  • 雑誌名: Jpn J Neurosurg 15(2) ページ: 97-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical application of replication-competent herpes simplex virus type 1 vectors for brain tumor therapy (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Todo T
  • 雑誌名: Nippon Rinsho 64(3) ページ: 355-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of oncolytic virus therapy using herpes simplex virus type 1 (2006)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Ino Y
  • 雑誌名: Jikken Igaku 24(1) ページ: 11-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene therapy for brain tumors (2006)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Miyamoto S
  • 雑誌名: Igaku no Ayumi 216(10) ページ: 3914-3919
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic HSV armed with platelet factor 4, an antiangiogenic agent, shows enhaced efficacy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Martuza RL, Rabkin SD, Kurtz A
  • 雑誌名: Mol Ther 14(6) ページ: 789-797
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dominant-negative FGF receptor expression enhances antitumoral potency of oncolytic HSV in neural tumors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Canron X, Bikfalvi A, Martuza RL, Kurtz A, Rabkin SD
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(22) ページ: 6791-6799
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Flip-Flop HSV-BAC : bacterial artificial chromosome based system for rapid generation of recombinant herpes simplex virus vectors using two independent site-specific recombinases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuroda T, Martuza RL, Todo T, Rabkin SD
  • 雑誌名: BMC Biotechnology 6 ページ: 40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dissociated expressive and receptive language functions on magnetoencephalography, functional magnetic resonance imaging, and amobarbital studies. Case report and review of the literature. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Takeuchi F, Kuriki S, Todo T, Morita A, Sawamura Y
  • 雑誌名: J Neurosurg 104 ページ: 598-607
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional idenitification of the primary motor area by corticospinal tractography (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Sawamura Y, Takeuchi F, Kawaguchi H, Kuriki S, Todo T, Morita A, Masutani Y, Aoki S, Kirino T
  • 雑誌名: Neurosurgery 56[ONS Suppl 1] ページ: ONS-98-ONS-109, 2005
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced efficacy of conditionally replicating herpes simplex virus (G207) combined with 5-fluorouracil and surgical resection in peritoneal cancer dissemination (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Todo T, Zhao G, Yamaguchi K, Kuroki S, Cohen JB, Glorioso JC, Tanaka M
  • 雑誌名: J Gene Med 7(5) 638-648 ページ: 638-648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Combined use of tractography-integrated functional neuronavigation and direct fiber stimulati on (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Takano T, Kawahara N, Kirino T, Morita A
  • 雑誌名: J Neurosurg 102(4) ページ: 664-672
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional monitoring for visual pathway using real-time visual evoked potentials and optic-radiation tractography (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Morita A, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Kawai K, Kirino T
  • 雑誌名: Neurosurgery 57[ONS Suppl 1] ページ: ONS-121-ONS-127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virus vector G47Δ in combination with androgen ablation for the treatment of human prostate adenoca rcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Martuza RL, Rabkin SD, Ito Y, Todo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11(21) ページ: 7886-7890
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 脳腫瘍のウイルス療法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 稲生靖, 藤堂具紀
  • 雑誌名: 脳神経外科速報 15(4) ページ: 354-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tractographyと白質マッピング融合型functional neuronavigation (2005)
  • 著者名/発表者名: 鎌田恭輔, 藤堂具紀, 川原信隆, 川合謙介, 森田明夫, 桐野高明
  • 雑誌名: 脳神経外科速報 15(8) ページ: 751-759
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 増殖型ウイルスベクターを用いる治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 雑誌名: 日本臨床 63(Suppl 9) ページ: 504-509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virusを用いた脳腫瘍の治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮本伸哉, 藤堂具紀
  • 雑誌名: BIO Clinica 20(12) ページ: 64-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High-dose conformal radiotherapy for supratentorial malignant glioma : a historical comparison (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ino Y, Nakagawa K, Tago M, Todo T
  • 雑誌名: Lancet Oncology 6(12) ページ: 953-960
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Triple gene-deleted oncolytic herpes simplex virus vector double-armed with IL-18 and soluble B7-1 constructed by bacterial artificial chromosome-mediated system (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Ino Y, Kuroda T, Martuza RL, Todo T
  • 雑誌名: Cancer Res 65(23) ページ: 10663-10668
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional idenitification of the primary motor area by corticospinal tractography. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Sawamura Y, Takeuchi F, Kawaguchi H, Kuriki S, Todo T, Morita A, Masutani Y, Aoki S, Kirino T
  • 雑誌名: Neurosurgery 56[ONS Suppl 1] ページ: ONS・98-ONS・109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced efficacy of conditionally replicating herpes simplex virus (G207) combined with 5-fluorouracil and surgical resection in peritoneal cancer dissemination. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Todo T, Zhao G, Yamaguchi K, Kuroki S, Cohen JB, Glorioso JC, Tanaka M
  • 雑誌名: J Gene Med 7 ページ: 638-648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combined use of tractography-integrated functional neuronavigation and direct fiber stimulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Takano T, Kawahara N, Kirino T, Morita A
  • 雑誌名: J Neurosurg 102 ページ: 664-672
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional monitoring for visual pathway using real-time visual evoked potentials and optic-radiation tractography. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Morita A, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Kawai K, Kirino T
  • 雑誌名: Neurosurgery 57[ONS Suppl 1] ページ: ONS・121-ONS・127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virus vector G47A in combination with androgen ablation for the treatment of human prostate adenocarcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Martuza RL, Rabkin SD, Ito Y, Todo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11(21) ページ: 7886-7890
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy of brain tumors (2005)
  • 著者名/発表者名: Ino Y, Todo T
  • 雑誌名: Currently Practical Neurosurgery 15(4) ページ: 354-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional neuronavigation co-utilizing tractography and white matter mapping (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Kawahara N, Kawai K, Morita A, Kirino T
  • 雑誌名: Currently Practical Neurosurgery 15(8) ページ: 751-759
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain tumor therapy using replication-competent virus vectors (2005)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Nippon Rinsho 63(Suppl 9) ページ: 504-509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain tumor therapy using oncolytic herpes simplex virus type I (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Todo T
  • 雑誌名: BIO Clinica 20(12) ページ: 64-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High-dose conformal radiotherapy for supratentorial malignant glioma : a historical comparison. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ino Y, Nakagawa K, Tago M, Todo T
  • 雑誌名: Lancet Oncology 6(12) ページ: 953-960
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Triple gene-deleted oncolytic herpes simplex virus vector double-armed with IL-18 and soluble B7-1 constructed by bacterial artificial chromosome-mediated system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Ino Y, Kuroda T, Martuza RL, Todo T
  • 雑誌名: Cancer Res 65(23) ページ: 10663-10668
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy for glioma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Ino Y
  • 雑誌名: Glioma-Clinical Pathology and Therapy. (Tabuchi K (ed.))(Tokyo, Springer-Verlag) ページ: 235-244
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Stealth Stationを用いた脳機能統合型Functional Neuronavigationの確立 (2004)
  • 著者名/発表者名: 鎌田恭輔, 藤堂具紀, 森田明夫, 桐野高明
  • 雑誌名: 脳神経外科速報 14(5) ページ: 491-494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Papillary neuroepithelial tumor of the pineal region. A case report (2004)
  • 著者名/発表者名: Shibahara J, Todo T, Morita A, Mori H, Aoki S, Fukayama M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 108(4) ページ: 337-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Development of oncolytic replication-competent herpes simplex virus vectors : the G207 paradigm. (2004)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Rabkin SD
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy. (Curiel DT, Douglas JT (eds))(Totowa, NJ, Humana Press) ページ: 199-210
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Establishment of functional neuronavigation using Stealth Station integrating brain functions (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Morita A, Kirino T
  • 雑誌名: Currently Practical Neurosurgery 14(5) ページ: 491-494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Papillary neuroepithelial tumor of the pineal region. A case report. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shibahara J, Todo T, Morita A, Mori H, Aoki S, Fukayama M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 108 ページ: 337-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] がん患者看護キーポイントガイド1 脳腫瘍患者の看護 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中実, 藤堂具紀, in野村和弘, 森山節子(監)
  • 出版者: メヂカルフレンド社(in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] グリオーマ-病態と治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀, 稲生靖, in田渕和雄(編)
  • 総ページ数: 274
  • 出版者: シュプリンガー・フェアラーク東京
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Cancer Gene Therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Rabkin SD, in Curiel DT, Douglas JT eds
  • 総ページ数: 504
  • 出版者: Humana Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より