ヒト滑膜肉腫癌遺伝子SYT-SSXの分子生物学的解析と治療法の開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16390426
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 田中 伸哉 北海道大学, 大学院医学研究科, 助教授 (70261287)
• 研究分担者: 赤城 剛 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 第一研究室, 副部長 (90184077) ; 澤 洋文 北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 教授 (30292006) ; 三浪 明男 北海道大学, 大学院医学研究科, 教授 (20133738)
• キーワード: SYT-SSX / 滑膜肉腫 / クロマチン変換 / 細胞老化 / シグナル伝達

研究概要

【研究目的】
本研究はヒト若年者に発症する悪性軟部腫瘍である滑膜肉腫の発生メカニズムを明らかにし、なおかつ治療法の開発を試みるものである。具体的には原因キメラ遺伝子SYT-SSXの機能解析を行う。
【方法および成果】
平成17年度までの研究により、SYT-SSXとクロマチンリモデリング因子が実際に結合していることをMALDI-TOF-MASS解析にて証明し、またSYT-SSXとヒストン蛋白との結合の有無を検討し、Histon H2Aのある1つのサブタイプとが結合する事を見出していた。本年度はこれらの結果に基づき、ヒストンメチル化酵素であるSUV39がSYT-SSXに結合し、cyclinD1の発現量を増加させることを見出した(投稿準備中)。また、SSXがcyclinD1のpromoter活性を誘導するかを検討したところluc assayのレベルでは誘導しないことから、蛋白のubiquitin化による制御機構の有無を検討してきて現在解析中である。さらに、SYT-SSXによって誘導された滑膜肉腫細胞はHGF反応性に増殖することが示されており、我々はそのメカニズムを検討したところ、シグナル伝達アダプター分子CRKが癌化に必要であることが示された。特に大腿部への腫瘍細胞の注入を行ったところCRKノックダウン細胞ではほとんど目立った腫瘤形成は見られなかった。この結果は本年度英文雑誌に掲載された(Watanabe, T., et al. Mol.Cancer Res. 2006)。

研究成果

• [雑誌論文] Elmol inhibits the ubiquitylation of Dock180 recruited onto plasma Membrance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Makino, Y., Tsuda, M., Ichihara, S., Watanabe, T., Sakai, M., Sawa, H., Nagashima, K., Hatakeyama, S., Tanaka, S.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 119 ページ: 923-932
• [雑誌論文] A novel function of OLIG2 to suppress himan glial tumor cell growth via p27Kipl transactivation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tabu, K., Ohnishi, A., Sunden, Y., Suzuki, T., Tsuda, M., Tanaka, S., Sakai, M., Nagashima, K., Sawa, H.
  • 雑誌名: J, Cell Sci. 119 ページ: 1433-1441
• [雑誌論文] IGF2 is critical for tumorigenesis by synovial sarcoma oncoprotein SYT-SSX1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sun, Y., Gao, D., Liu, Y., Huang, J., Lessnick, S., Tanaka, S.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 1042-1052
• [雑誌論文] Azathioprine suppress ERM-dependent T cell-APC conjugation through inhibition of Vav guanosine exchange activity on Rac proteins. (2006)
  • 著者名/発表者名: Poppe, D., Tiede, I., Fritz, G., Becker, C., Bartsch, B., Wirtz, s., Strand, D., Tanaka, S., Galle, PR., Bustelo, XR., Neurath, MF.
  • 雑誌名: J. Immunol. 176 ページ: 640-651
• [雑誌論文] Characterization and application of polyclonal antibodies that specifically recognize JC virus large T antigen. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sunden, Y., Suzuki, T., Orba, Y., Umemura, T., Asamoto, M., Nagashima, K., Tanaka, S., Sawa, H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. (Berl) 111 ページ: 379-387
• [雑誌論文] Involvement of adaptor protein Crk in malignant feature of human ovarian cancer cell line MCAS. (2006)
  • 著者名/発表者名: Linghu, H., Tsuda, M., Makino, Y., Sakai, M., Watanabe, T., Ichihara, S., Sawa, H., Nagashima, K., Mochizuki, N., Tanaka, S.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 3547-3556
• [雑誌論文] Adaptor molecule Crk is required for sustained phosphorylation of Gabl and HGF-induced cell motility of human synovial sarcoma cell lines (2006)
  • 著者名/発表者名: Wanatabe, T., Tsuda, M., Makino, Y., Ichihara, S., Sawa, H., Mochizuki, N., Nagashima, K., Tanaka, S.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Res. 7 ページ: 499-510