研究課題
基盤研究(B)
老人性難聴モデルとしてPolg^<D257A/D257A>(D257A)マウス(DNAポリメラーゼガンマのエキソヌクレアーゼ領域(Proof Reading活性領域)に点変異を導入したトランスジェニックマウス)を作成した。D257Aマウスと野生型マウスのABR閾値を検討したところ、D257Aマウスは9月齢で平均41-52dBSPLと聴力閾値が上昇し、加齢により早期に難聴が出現することが判明した。組織的には有毛細胞、らせん神経節の変性が高度であり、DNAマイクロアレイによる遺伝子解析では音受容、神経伝達、イオン代謝、エネルギー代謝、DNA合成・修復に関する遺伝子群の低下、炎症反応やアポトーシス関連遺伝子群の増加がみられた。ゲルマニウム過剰摂取によるミトコンドリア障害マウスも作成し、3ヶ月で高度難聴になること、蝸牛血管条・コルチ器の変性が強いことを確認した。このマウスでもD257Aマウスと同様の遺伝子群の変化が見られた。また老人性難聴モデルマウスのC57BL/6マウスでカロリー制限による難聴抑制効果を調べ、正常食では加齢により難聴および蝸牛組織の変性が出現するのに対し、カロリー制限群では1歳5ヶ月まで難聴出現が抑制できた。この2群の遺伝子解析により、加齢による蝸牛の遺伝子の変化(音受容、神経伝達、エネルギー代謝などの遺伝子群の低下、炎症反応やアポトーシス関連遺伝子群の増加)がカロリー制限で抑制できることが判明した。これらの結果を重要な遺伝子についてはreal time RT-PCR解析で確認し、また蛋白については免疫染色により確認を行った。最後に強大音響に曝露したマウス蝸牛のDNAマイクロアレイ解析を行い、現在一部の遺伝子に注目して解析中である。
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