細胞内レセプターNOD系分子を介する自然免疫応答と歯周病

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16390519
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高田 春比古 東北大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (30135743)
• 研究分担者: 船山 ひろみ 東北大学, 大学院・歯学研究科, 助手 (00359530)
• キーワード: Toll-like receptor(TLR) / NOD-1 / NOD-2 / 自然免疫 / ペプチドグリカン / PGRP / デフェンシン / 上皮細胞

研究概要

侵襲微生物に特有の構造をパターン認識して生体防御に当たるTool-like receptor(TLR)系を中心とする自然免疫系が注目されている。一方、細胞内のNOD系分子は細菌のペプチドグリカン(PGN)を認識する。実際の細菌感染の場では、宿主細胞はTLR系とNOD系の両方を介して細菌を認識して自然免疫応答を営むものと考えられる。報告者らは、口腔粘膜の自然免疫応答の動態を探る目的で、各種細胞のTLRならびにNOD応答を検討した。実験に当たっては、微量活性成分の混入を避けるために、標品は全て化学合成した純品を供試した。すなわち、細菌性リポペプチドPam3CSSNA(TLR2リガンド)、大腸菌型リピドALA-15-PP(TLR4)、細菌性CpG DNA(TLR9)、MDP(NOD2)、iE-DAP(NOD1)を供試した。先ず、ヒト単球系THP-1細胞をTLRアゴニストとNOD1ないしNDD2アゴニストで共刺激すると相乗的に炎症性サイトカインを誘導する。ヒト樹状細胞に対しても、これらの組み合わせで、相乗的なTh1応答が誘導される。ヒト口腔上皮細胞にもTLRならびにNOD系分子は発現しているが、対応するリガンドで刺激しても炎症性サイトカインは誘導されない。一方、抗菌因子である4種のPGN認識タンパク(PGRP-L,Iα,Iβ,S)ならびにβ-2デフェンシンは高レベルに産生する。これらの知見は口腔粘膜を構成する細胞は合目的的に細菌刺激に応答していることを示唆している。即ち、常に細菌と接している上皮細胞は過剰な炎症・免疫応答を回避し、専ら抗菌因子を産生する。他方、上皮バリアが破られた際に動員されるマクロファージ系細胞は炎症性サイトカインを産生し、樹状細胞はTh1応答誘導して特異免疫へと導く。

研究成果

• [雑誌論文] Involveent of Kupffer cells in lipopolysaccharide-induced rapid accumulation of platelets in the liver and the ensuring anaphylaxis-like shock in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Yu Z, Kusumoto H, Sugawara Y, Kawamura H, Takada H, Yokochi T, Sugawara S, Endo Y
  • 雑誌名: Biochemica et Biophysica Acta 1762・3 ページ: 269-275
• [雑誌論文] Toll-likereceptors, NOD1 and NOD2 in oral epithelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugaweara Y, Uehara A, Fujimoto Y, Kusumoto S, Fukase K, Shibata K, Sugawara S, Sasano T, Takada H
  • 雑誌名: The Journal of Dental Research (印刷中)
• [雑誌論文] Enhancement of TLR-mediated innate immune responses by peptidoglycans through NOD signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Uehara A
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design (印刷中)
• [雑誌論文] NODI/2とその免疫応答における役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 上原亜希子, 高田春比古
  • 雑誌名: 臨床免疫 45・2 ページ: 275-280
• [雑誌論文] 口と免疫機構 -口腔粘膜の自然免疫応答- (2006)
  • 著者名/発表者名: 高田春比古, 上原亜希子
  • 雑誌名: 歯界展望 107・3 ページ: 590-594
• [雑誌論文] エンドトキシンショック (2006)
  • 著者名/発表者名: 高田春比古, 上原亜希子
  • 雑誌名: 化学療法の領域 22・3 ページ: 327-333
• [雑誌論文] Muramyldipeptide and diaminopimelic acid-containing desmuramylpeptides in combination with chemically synthesized Toll-like receptor agonists synergistically induced production of interleukin-8 in a NOD2- and NOD1-dependent manner, respectively, in human monocytic cells in culture. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Yang S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S, Shibata K, Sugawara S, Takada H
  • 雑誌名: Cellular Microbiology 7・1 ページ: 53-61
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Critical roles of platelets in lipopolysaccharide-induced lethality : effects of glycyrrhizin and possible strategy for acute respiratory distress syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Ohtaki Y, Kai K, Sasano T, Shimauchi H, Yokochi T, Takada H, Sugawara S, Kumagai K, Endo Y
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 5・3 ページ: 571-580
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chemically synthesized pathogen-associated molecular patterns increase the expression of peptidoglycan recognition proteins via Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in human oral epithelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Sugawara Y, Kurata S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto Y, Satta Y, Sasano T, Sugawara S, Takada H
  • 雑誌名: Cellular Microbiology 7・5 ページ: 675-686
• [雑誌論文] Muramyl dipeptide enhances osteoclast formation induced by lipopolysaccharide, IL-1α, and TNF-α through nucleotide-binding oligomerization domain 2-mediated signaling I osteoblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Takahashi N, Yamashita T, Sato N, Takahashi M, Mogi M, Uematsu T, Kobayashi Y, Nakamichi Y, Takeda K, Akira S, Takada H, Udagawa N, Furusawa K.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 175・3 ページ: 1956-1964
• [雑誌論文] Arginine-specific gingipains from Porphyromonas gingivalis stimulate production of hepatocyte growth factor (scatter factor) through protease-activated receptors in human gingival fibroblasts in culture. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Muramoto K, Imamura T, Nakayama K, Potenpa J, Travis J, Sugawara S, Takada H
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 175・9 ページ: 6076-6084
• [雑誌論文] Involvement of neutrophil recruitment and protease-activated ereceptor 2 activation in the induction of IL-18 in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikawa K, Nishioka T, Yu Z, Sugawara Y, Kawagoe J, Takizawa T, Primo V, Nikolic B, Kuroishi T, Sasano T, Shimauchi H, Takada H, Endo Y, Sugawara S
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 78・5 ページ: 1118-1126
• [雑誌論文] Synergistic effect of Nod1 and Nod2 agonists with Toll-like receptor agonists on human dendritic cells togenerate interleukin-12 and T helper type 1 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Aiba S, Shibata K, Ohteki T, Takada H
  • 雑誌名: Infection and Immunity 73・12 ページ: 7967-7976
• [図書] 口腔微生物学・免疫学 第2版 分担:免疫学の基礎 (2005)
  • 著者名/発表者名: 浜田茂幸 編 分担:菅原俊二, 高田春比古
  • 総ページ数: 348(64-88)
  • 出版者: 医歯薬出版, 東京
• [図書] 岩垂育英会創立40周年記念誌 分担:宿主の細菌認識機構と口腔粘膜の自然免疫-特にペプチドグリカン認識機構- (2005)
  • 著者名/発表者名: 石田 甫 編 分担:高田春比古
  • 総ページ数: (13-20)
  • 出版者: 財団法人岩垂育英会, 大阪
• [図書] Interface Oral Health Science (International Congress Series 1284) Upregulation of PGRPs by chemically synthesized pathogen-associated molecular patterns via Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in oral epithelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Takahashi N, Takada H(ed), Uehara A, Sugawara Y, Kurata S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S, Sasano T, Shibata K, Sugawara S, Takada H
  • 総ページ数: 353(163-168)
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam
• [図書] Interface Oral Health Science (International Congress Series 1284) Endogenous membrane-bound IL-15 sustains recruitment of IL-2Rβ and common γ through activation of NF-κB in human gingival fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Takahashi N, Takada H(ed), Ozawa A, Tada H, Sugawara Y, Uehara A, Sasano T, Shimauchi H, Takada H, Sugawara S
  • 総ページ数: 353(175-180)
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam
• [図書] Interface Oral Health Science (International Congress Series 1284) Higher induction of histamine-forming enzyme, histidine decarboxylase, in various tissues in muramyldipeptide- and desmuramylpeptide-primed mice following intravenous injection of endotoxin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Takahashi N, Takada H(ed), Funayama H, Huang L, Hagiwara M, Endo Y, Takada H
  • 総ページ数: 353(209-210)
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam
• [図書] Interface Oral Health Science (International Congress Series 1284) Effects of muramyl dipeptide on osteoclast formation induced by LPS, IL-1 and TNF-α in mouse culture system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Takahashi N, Takada H(ed), Yang S, Takahashi N, Takahashi M, Takada H, Furusawa K, Udagawa N
  • 総ページ数: 353(211-212)
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam
• [図書] エンドトキシン研究8 その新たな展開 分担:マウスにおけるエンドトキシン刺激によるヒスタミン合成酵素histidine decarboxylase(HDC)活性の誘導:合成NOD系リガンド前投与による増強 (2005)
  • 著者名/発表者名: 日本エンドトキシン研究会(吉川敏一, 小玉正智, 横地高志, 谷 徹)編 分担:船山ひろみ, 黄 玲, 遠藤康男, 高田春比古
  • 総ページ数: 105(19-25)
  • 出版者: 医学図書出版, 東京
• [図書] エンドトキシン研究8 その新たな展開 分担:自然免疫系の細菌認識におけるNOD系とTLR系刺激の相乗作用 (2005)
  • 著者名/発表者名: 日本エンドトキシン研究会(吉川敏一, 小玉正智, 横地高志, 谷 徹)編 分担:上原亜希子, 藤本ゆかり, 深瀬浩一, 楠本正一, 柴田健一郎, 菅原俊二, 高田春比古
  • 総ページ数: 105(33-39)
  • 出版者: 医学図書出版, 東京
• [図書] Annual Review 免疫 2006 分担:ペプチドグリカンの構造と宿主免疫応答 (2005)
  • 著者名/発表者名: 奥村 康, 平野俊夫, 佐藤昇志(編) 分担:上原亜希子, 高田春比古
  • 総ページ数: 242(65-74)
  • 出版者: 中外医学社, 東京