細胞内レセプターNOD系分子を介する自然免疫応答と歯周病

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16390519
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高田 春比古 東北大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (30135743)
• 研究分担者: 船山 ひろみ 東北大学, 大学院・歯学研究科, 助手 (00359530)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: Toll-like receptors(TLRs) / NOD1 / NOD2 / 自然免疫 / ペプチドグリカン / PGRPs / デフェンシン / 上皮細胞

研究概要

侵襲微生物に特有の構造をパターン認識して生体防御に当たるToll-like receptor(TLR)系を中心とする自然免疫系が注目されている。一方、細胞内のNOD系分子は細菌のペプチドグリカン(PGN)を認識する。実際の細菌感染の場では、宿主細胞はTLR系とNOD系の両方を介して細菌を認識して自然免疫応答を営むものと考えられる。
報告者らは、口腔粘膜の自然免疫応答の動態を探る目的で、各種細胞のTLRならびにNOD応答を検討した。実験に当たっては、微量活性成分の混入を避けるために、標品は全て化学合成した純品を供試した。すなわち、細菌性リポペプチドPam3CSSNA(TLR2リガンド)、大腸菌型リピドALA-15-PP(TLR4)、細菌性CpG DNA(TLR9)、MDP(NOD2)、iE-DAP(NOD1)を供試した。先ず、ヒト単球系THP-1細胞をTLRアゴニストとNOD1ないしNOD2アゴニストで共刺激すると相乗的に炎症性サイトカインを誘導することを証明した。ついで、ヒト樹状細胞に対しても、これらの組み合わせで、相乗的なTh1応答が誘導されることを明らかにした。
ヒト口腔上皮細胞にもTLRならびにNOD系分子は発現しているが、報告者らが調べたところ、対応するリガンドで刺激しても炎症性サイトカイン産生は殆ど認められない。他方、同じ条件で、抗菌因子である4種のPGN認識タンパク(PGRP-L, Iα,Iβ,S)ならびにβ-デフェンシン2は高レベルに産生する。
以上の知見の基づいて、申請者らは、次のような作業仮説を立てた「常に細菌と接している口腔上皮細胞の自然免疫応答は、抗菌作用に関しては活発だが、炎症・免疫応答は基本的に抑制されている。このような抑制機構が何らかの理由で解除されると歯周病等の炎症性組織破壊を齎す。上皮バリアが破られた際に動員されるマクロファージ系細胞は炎症性サイトカインを産生し、樹状細胞にあってはTh1応答を誘導して特異免疫を発動する」。今後、このような作業仮説を実証すべく研究を進めたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of Kupffer cells in lipopolysaccharide-induced rapid accumulation of platelets in the liver and the ensuring anaphylaxis-like shock in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Yu Z, Kumamoto H, Sugawara Y, Kawamura H, Takada H, Yokochi T, Sugawara S, Endo Y
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta : Molecular Basis of Disease 1762・3 ページ: 269-275
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhancement of TLR-mediated innate immune responses by peptidoglycans through NOD signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Uehara A
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 12(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in oral epithelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Y, Uehara A, Fujimoto Y, Kusumoto S, Fukase K, Shibata K, Sugawara S, Sasano T, Takada H
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 85(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of Kupffer cells in lipopolysaccharide-induced rapid accumulation of platelets in the liver and the ensuring anaphylaxis-like shock in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Yu Z, Kumamoto H, Sugawara Y, Kawamura H, Takada H, Yokochi T, Sugawara S, Endo Y
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta : Molecular Basis of Disease 1762-3 ページ: 269-275
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Muramyldipeptide and diaminopimelic acid-containing desmuramylpeptides in combination with chemically synthesized Toll-like receptor agonists synergistically induced production of interleukin-8 in a NOD2- and NOD1-dependent manner, respectively, in human monocytic cells in culture. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Yang S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S, Shibata K, Sugawara S, Takada H
  • 雑誌名: Cellular Microbiology 7・1 ページ: 53-61
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Critical roles of platelets in lipopolysaccharide-induced lethality : effects of glycyrrhizin and possible strategy for acute respiratory distress syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Ohtaki Y, Kai K, Sasano T, Shimauchi H, Yokochi T, Takada H, Sugawara S, Kumagai K, Endo Y
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 5・3 ページ: 571-580
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chemically synthesized pathogen-associated molecular patterns increase the expression of peptidoglycan recognition proteins via Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in human oral epithelial cell. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Sugawara Y, Kurata S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S, Satta Y, Sasano T, Sugawara S, Takada H
  • 雑誌名: Cellular Microbiology 7・5 ページ: 675-686
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Muramyl dipeptide ebahances osteoclast formation induced by lipopolysaccharide, IL-1α, and TNF-α through nucleotide-binding ologomerization domain 2-mediated signaling in osteoblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Tkahashi N, Yamashita T, Sato N, Tkahashi M, Mogi M, Uematsu T, Kobayashi Y, Nakamichi Y, Takeda K, Akira S, Takada H, Udagawa N, Furusawa K
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 175・3 ページ: 1956-1964
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Arginine-specific gingipains from Porphyromonas gingivalis stimulate production of hepatocyte growth factor (scatter factor) through protease-activated receptors in human gingival fibroblasts in culture. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Muramoto K, Imamura T, Nakayama K, Potempa J, Travis J, Sugawara S, Takada H
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 175・9 ページ: 6076-6084
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of neutrophil recruitment and protease-activated receptor 2 activation in the induction of IL-18 in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikawa K, Nishioka T, Yu Z, Sugawara Y, Kawagoe J, Takizawa T, Primo V, Nikolic B, Kuroishi T, Sasano T, Shimauchi H, Takada H, Endo Y, Sugawara S
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 78・5 ページ: 1118-1126
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synergistic effect of Nod1 andNod2 agonists with Toll-like receptor agonists on human dendritic cells to generate interleukin-12 and Thelper type 1 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Aiba S, Shibata K, Ohteki T, Takada H
  • 雑誌名: Infection and Immunity 73・12 ページ: 7967-7976
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Muramyldipeptide and diaminopimelic acid-containing desmuramylpeptides in combination with chemically synthesized Toll-like receptor agonists synergistically induced production of interleukin-8 in a NOD2- and NOD1-dependent manner, respectively, in human monocytic cells in culture. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Yang S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S, Shibata K, Sugawara S, Takada H.
  • 雑誌名: Cullular Microbiology 7-1 ページ: 53-61
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Critical roles of platelets in lipopolysaccharide-induced lethality : effects of glycyrrhizin and possible strategy for acute respiratory distress syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Ohtaki Y, Kai K, Sasano T, Shimauchi H, Yokochi T, Takada H, Sugawara S, Kumagai K, Endo Y.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 5-3 ページ: 571-580
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chemically synthesized pathogen-associated molecular patterns increase the expression of peptidoglycan recognition proteins via Toll-like receptors NOD1 and NOD2 in human oral epithelial cell. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Sugawara Y, Kurata S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S, Satta Y, Sasano T, Sugawara S, Takada H.
  • 雑誌名: Cullular Microbiology 7-5 ページ: 657-686
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Muramyl dipeptide ebahances osteoclast formation induced by lipopolysaccharide, IL-1α, and TNF-α through nucleotide-binding ologomerization domain 2-mediated signaling in osteoblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Tkahashi N, Yamashita T, Sato N, Tkahashi M, Mogi M, Uematsu T, Kobayashi Y, Nakamichi Y, Takeda K, Akira S, Takada H, Udagawa N, Furusawa K.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 175-3 ページ: 1956-1964
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Upregulation of PGRPs by chemically synthesized pathogen-associated molecular patterns via Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in oral epithelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Sugawara Y, Kurata S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S, Sasano T, Shibata K, Sugawara S, Takada H.
  • 雑誌名: Interface Oral Health Science (International Congress Series 1284)(M.Watanabe, N.Takahashi, H.Takada(eds))(Elsevier, Amsterdam) ページ: 163-168
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endogenous membrane-bound IL-15 sustains recruitment of IL-2Rβ and common γ through activationion of NF-κB in human gingival fibroblasts (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozawa A, Tada H, Sugawara Y, Uehara A, Sasano T, Shimauchi H, Takada H, Sugawara S.
  • 雑誌名: Ibid ページ: 175-180
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Higher induction of histamine-forming enzyme, histidine decarboxylase, in various tissues in muramyldipeptide- and desmuramylpeptide-primed mice following intravenous injection of endotoxin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Funayama H, Huang L, Hagiwara M, Endo Y, Takada H.
  • 雑誌名: Ibid ページ: 209-210
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of muramyl dipeptide on osteoclast formation induced by LPS, IL-1 and TNF-α in mouse culture system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Takahashi N, Tkahashi M, Takada H, Furusawa K, Udagawa N.
  • 雑誌名: Ibid ページ: 211-212
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Arginine-specific gingipains from Porphyromonas gingivalis stimulate production of hepatocyte growth factor (scatter factor) through protease-activated receptors in human gingival fibroblasts in culture. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Muramoto K, Imamura T, Nakayama K, Potempa J, Travis J, Sugawara S, Takada H.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 175-9 ページ: 6076-6084
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of neutrophil recruitment and protease-activated receptor 2 activation in the induction of IL-18 in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikawa K, Nishioka T, Yu Z, Sugawara Y, Kawagoe J, Takizawa T, Primo V, Nikolic B, Kuroishi T, Sasano T, Shimauchi H, Takada H, Endo Y, Sugawara S.
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 78-5 ページ: 1118-1126
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergistic effect of Nod1 and Nod2 agonists with Toll-like receptor agonists on human dendritic cells to generate interleukin-12 and T helper type 1 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Aiba S, Shibata K, Ohteki T, Takada H.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 73-12 ページ: 7967-7976
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of caspase in CD80 expression of supernatigen-stimulated monocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shinohara F, Sato K, Suzuki M, Takada H, Echigo S, Rikiishi H
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Mecdicine 14・2 ページ: 241-246
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MyD88 but not TRIF is essential for osteoclastogenesis induced by lipopolysaccharide, diacyl lipopeptide, and IL-1α (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Takahashi N, Suda K, Nakamura M, Yamaki M, Ninomiya T, Kobayashi Y, Takada H, Shibata K, Yamamoto M, Takeda K, Akira S, Noguchi T, Udagawa N
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 200・5 ページ: 601-611
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Proinflammatory cytokines induce proteinase 3 as membrane-bound and secretory forms in human oral epithelial cells and antibodies to proteinase 3 activate the cells through protease-activated receptor-2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Sugawara Y, Sasano T, Takada H, Sugawara S
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 173・6 ページ: 4179-4189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endogenous IL-15 sustains recruitment of IL-2Rβ and common γ and IL-2-mediated chemokine production in normal and inflamed human gingival fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ozawa A, Tada H, Sugawara Y, Uehara A, Sasano T, Shimauchi H, Takada H, Sugawara S
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 173・8 ページ: 5180-5188
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of caspase in CD80 expression of superantigen-stimulated monocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shinohara F, Sato K, Suzuki N, Takada H, Exhigo S, Rikiishi H.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 14-2 ページ: 241-246
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MyD88 but not TRIF is essential for osteoclastogenesis induced by lipopolysaccharide, diacyl lipopeptide, and IL-1α (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Takahashi N, Suda K, Nakamura M, Yamaki M, Ninomiya T, Kobayashi Y, Takada H, Shibata K, Yamamoto M, Takeda K, Akira S, Noguchi T, Udagawa N.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 200-5 ページ: 601-611
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Proinflammatory cytokines induce proteinase 3 as membrane-bound and secretory forms in human oral epithelial cells and antibodies to proteinase 3 activate the cells through protease-activated receptor-2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Sugawara Y, Sasano T, Takada H, Sugawara S.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 173-6 ページ: 4179-4189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endogenous IL-15 sustains recruitment of IL-2Rβ and common γ and IL-2-mediated chemokine production in normal and inflamed human gingival fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ozawa A, Tada H, Sugawara Y, Uehara A, Sasano T, Shimauchi H, Takada H, Sugawara S.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 173-8 ページ: 5180-5188
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhancement of TLR-mediated innate immune responses by peptidoglycans through NOD signaling.
  • 著者名/発表者名: Takada H, Uehara A.
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in oral epithelial cells.
  • 著者名/発表者名: Sugawara Y, Uehara A, Fujimoto Y, Kusumoto S, Fukase K, Shibata K, Sugawara S, Sasano T, Takada H.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Upregulation of PGRPs by chemically synthesized pathogen-associated molecular patterns via Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in oral epithelial cells.(In : M. Watanabe, N. Takahashi, and H. Takada (eds))(Interface Oral Health Science (International Congress Series 1284)) (2005)
  • 著者名/発表者名: Uehara A, Sugawara Y, Kurata S, Fujimoto Y, Fukase K, Kusumoto S, Sasano T, Shibata K, Sugawara S, Takada H(分担執筆)
  • 総ページ数: 353 (163-168)
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Endogenous membrane-bound IL-15 sustains recruitment of IL-2Rβ and common γ through activation of NF-κB in human gingival fibroblasts.(In : M. Watanabe, N. Takahashi, and H. Takada (eds))(Interface Oral Health Science (International Congress Series 1284)) (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozawa A, Tada H, Sugawara Y, Uehara A, Sasano T, Shimauchi H, Takada H, Sugawara S(分担執筆)
  • 総ページ数: 353 (175-180)
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Higher induction of histamine-forming enzyme, histidine decarboxylase, in various tissues in muramyldipeptide- and desmuramylpeptide-primed mice following intravenous injection of endotoxin.(In : M. Watanabe, N. Takahashi, and H. Takada (eds))(Interface Oral Health Science (International Congress Series 1284)) (2005)
  • 著者名/発表者名: Funayama H, Huang L, Hagiwara M, Endo Y, Takada H(分担執筆)
  • 総ページ数: 353 (209-210)
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Effects of muramyl dipeptide on osteoclast formation induced by LPS, IL-1 and TNF-α in mouse culture system.(In : M. Watanabe, N. Takahashi, and H. Takada (eds))(Interface Oral Health Science(International Congress Series 1284)) (2005)
  • 著者名/発表者名: Yang S, Takahashi N, Tkahashi M, Takada H, Furusawa K, Udagawa N(分担執筆)
  • 総ページ数: 353 (211-212)
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より