研究課題
基盤研究(B)
口腔癌の浸潤を制御している分子機構を解明し、分子標的療法の開発を目的に研究を行なってきた。In vitroの実験で口腔癌の浸潤にウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベター(uPA)とuPA受容体(uPAR)が蜜に関与しており、これらの発現はAP-1やNF-κBなどの転写因子によって調整されていることを示唆した。実際に口腔癌組織におけるuPA uPARの発現を検索すると、両者の強発現はリンパ節転移や生存率に強く相関していた。また、癌組織において腫瘍周囲にはリンパ管の造成がみられ、そのリンパ管数の増加に応じてリンパ転移の頻度がぞうかした。またリンパ管数は癌細胞における血管増殖因子(VEG)ファミリーのVEGFCとVEGFDの発現、ならびにuPAやuPARの発現に応じて増加していた。癌細胞によるVEGFCとVEGFDの産生はリンパ管の申請を促し、リンパ節転移を引き起こすとかんがえられるが、uPA/uPARシステムは不活性型で分泌される血管増殖因子の活性化に関与していると思われる。すなわち、uPA/uPARシステムはそのプロテアーゼ活性を利用して、口腔癌の浸潤を促進すると共に、リンパ管新生にも寄与していると思われる。また、uPAはuPARの活性化に関与するのみならず細胞接着や細胞遊走をも調節していることも示された。すなわち、腺様嚢胞癌細胞はuPAを高発現しており、コラーゲンへの強い接着ならびに細胞遊走亢進を示すが、この機構にuPAが強く関与していることを示唆した。特に、接着班におけるuPAとα2とインテグリンと複合体形成は重要で、uPARをノックダウンすると、コラーゲン刺激によるインテグリン関連分子の接着班への動員、細胞遊走亢進はかんぜんに抑制された。以上の結果から、uPARは口腔癌の浸潤を制御する重要な分子、すなわち転移抑制療法の標的分子であることが示唆された。
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