| 研究概要 |
(1)頭頸部領域に発生した17例の腺様嚢胞癌患者の生検材料においてNCAMの発現を免疫組織化学的に検索したところ,12例(70.6%)の癌細胞にNCAMに対する陽性所見を認めた.NCAMは腫瘍細胞の細胞膜に陽性反応を示し,腺様嚢胞癌組織中の篩状構造および管腔様構造において散在性,あるいは集簇性に陽性細胞が認められ,特に神経周囲性浸潤した腫瘍細胞に陽性所見を認めた.その発現頻度と臨床病理学的因子との相関関係は特に認められなかったが,腺様嚢胞癌におけるNCAMの発現は高頻度であり,腫瘍の進展に大きく関与していることが示唆された.
(2)唾液腺腫瘍細胞株HSGから自発的なNF-κBおよびCYLD遺伝子・蛋白発現を認めた.HSG細胞にTNF-αを作用させた際,NF-κBとCYLD発現の増強を認めた.そこにcimetidineを作用させた際,NF.κBの活性抑制を認めたが、CYLDに変化はなかった,またNCAMの発現量も減少した.ルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてNF-κBの活性動態は,TNF-α刺激後4時間で最大となり,cimetidineの作用で減少した.(3)ヒト正常神経細胞とHSG細胞を共培養したところ,共焦点レーザー顕微鏡にて高率に接着していることが確認できた.さらにHSG細胞に10^<-4>Mのcimetidineを直接作用させた上でヒト正常神経細胞と共培養したところ,HSG細胞の神経細胞への接着阻害効果を認めた.
(3)ヒト正常神経細胞とHSG細胞を共培養したところ,共焦点レーザー顕微鏡にて高率に接着していることが確認できた.さらにHSG細胞に10^<-4>Mのcimetidineを直接作用させた上でヒト正常神経細胞と共培養したところ,HSG細胞の神経細胞への接着阻害効果を認めた.
(4)ヌードマウスにHSG細胞を播種・腫瘍形成し,10^<-4>Mのcimetidineにより,腫瘍組織の縮小を認めた.
(5)17例の腺様嚢胞癌患者の生検材料においてCYLDおよびNF-κB関連因子の発現を免疫組織化学的に検索したところ,CYLDは10例(58.8%)に,NF-κBは12例(70.6%)に,IκBαは13例(76.5%)に,IKKaは14例(82.4%)に,IKKβは4例(23.5%)においてそれぞれ発現を認めた.CYLDの発現が検出されなかった症例においては、CYLD遺伝子に何らかの変異が起こった可能性を示唆している.現在まで10例の腺様嚢胞癌症例についてCYLDの全20exonの遺伝子変異の検索を終えているが変異は認められなかった.以上の結果から,NCAMを発現している腫瘍においてcimetidineの作用によりNF-κBの活性抑制,NCAMの発現低下が起こり,腫瘍死を誘導することが示唆された.
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