| 研究課題/領域番号 |
16500288
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医用生体工学・生体材料学
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
山根 徹 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助手 (60220430)
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| 研究分担者 |
神谷 瞭 日本大学, 大学院・グローバル・ビジネス研究科, 教授 (50014072)
三俣 昌子 日本大学, 医学部, 教授 (40064589)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| キーワード | 動脈硬化症 / ずり応力 / 血管内皮細胞 / 基底膜 / マトリックスメタロプロテアーゼ / カベオラ |
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| 研究概要 |
動脈硬化初期病変の発生部位を観察すると、血流による物理的応力が発症要因に関与していることが考えられた。血流によるずり応力が内皮細胞機能を変化させ、層流性ずり応力が作用する動脈硬化に抵抗性の部分では、内皮細胞は緻密な基底膜を有し、内皮細胞下組織にも線維化が見られた。この部分の内皮細胞には細胞骨格が発達し、tight junctionも発達し、透過性が制御されていることが理解された。抗動脈硬化を獲得するため、実験的に層流性ずり応力を内皮細胞に負荷し、内皮細胞の基底膜代謝について検索し以下の結果を得た。
1)高い層流性ずりを負荷すると、内皮細胞の基底膜コラーゲン産生が亢進し、基底膜コラーゲンの分解酵素であるMMP2の分泌が抑制された。
2)GFPを付加したMMP2を内皮細胞に発現させ、その細胞内動態をレーザー顕微鏡で観察した。MMP2はtransport vessicleを形成し、細胞膜直下に集積していた。
3)Transport vessicleは、細胞膜のcaveola(lipid raft)にfusionし、細胞外に放出される。Caveolaの形成阻害物質のfilipinは内皮細胞のMMP2分泌を部分的に抑制していた。
<まとめ>動脈硬化の発症には、内皮細胞の基底膜形成能が重要である。層流性ずり応力は内皮細胞の1)基底膜コラーゲンを産生させ、2)基底膜コラーゲン分解酵素のMMP2の分泌を抑制し、3)MMP2の分泌抑制はcaveola形成に関与していることが分かった。<考察>動脈硬化の初期病変には基底膜の脆弱性が関与し、基底膜コラーゲンの代謝が重要である。CaveolaはMMP2のexocytosisだけでなくその他の物質代謝にも関与する重要な装置であり、種々のずり応力下における物質代謝の変動が血管病変の形成のみならず薬剤代謝にも重要であることが類推された。
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