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2005 年度 実績報告書

リソソーム性薬物トランスポーター欠損マウスによる薬物耐性獲得の分子制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 16570118
研究機関九州大学

研究代表者

田中 嘉孝  九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (20217095)

研究分担者 藤田 英明  九州大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (80291524)
キーワードメンブレントラフィック / リソソーム / エンドソーム / トランスポーター / 多剤耐性
研究概要

癌細胞は、治療途中に投与した抗癌剤に対して耐性になると同時に、治療には用いていない抗癌剤、しかも作用機構や構造が異なる薬剤に対しても耐性になることが知られている。これまで多剤耐性獲得機構としてP-糖蛋白質やMRPなどの薬物輸送ポンプの過剰発現が癌細胞の抗癌剤耐性に密接に関連していることが明らかにされているが、細胞内酸性コンパートメントであるエンドソーム・リソソームへの抗癌剤の隔離が癌細胞の耐性獲得の一因であることが知られている。最近、酵母のチミジン輸送欠損株を相補するマウスヌクレオシドトランスポーター(LAPTM4α)が同定された。この蛋白質は4回膜貫通蛋白質でエンドソーム・リソソーム膜に局在し、酵母の薬物感受性株に発現させるとこれまで報告されていたP-糖蛋白質やMRPと同様な多剤耐性を示すことが判明した。しかしながら、LAPTM4αが実際に動物細胞でこのような機能を発揮しているのかについては未だ明らかにされていない。それ故、本研究はLAPTM4αの欠損マウスを作成し、LAPTM4αの生理機能の解明、疾患との関連性および様々な薬物に対する詳細な基質特異性の解析を通して、これまでP-糖蛋白質およびMRPでは説明出来なかった新たな多剤耐性獲得の分子機構の解明を目的とした。
申請者らは、LAPTM4αの遺伝子ノックアウトマウスの作成に成功し、ホモマウスにおける遺伝子レベル(RT-PCR)およびタンパク質レベル(特異的抗体の作成により)でのLAPTM4α欠損を証明した。形態学的観察の結果、正常マウスとLAPTM4αノックアウトマウス間において各種組織レベルおよびオルガネラレベルにおける形態学的差は見られなかった。しかしながら、LAPTM4αノックアウトマウスの繊維芽細胞においてリソソームの若干の肥大化が観察され、この現象は、LAPTM4αの過剰発現でも引き起こされた。それ故、これらの結果はLAPTM4αがリソソーム形成に関与することを示唆する。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Involvement of COX-1 and up-regulated prostaglandin E synthases in phosphatidylserine liposome-induced prostaglandin E2 production by microglia.2006

    • 著者名/発表者名
      Zhang, J., et al.
    • 雑誌名

      J.Neuroimmunol. 172

      ページ: 112-120

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] The NH_2-terminal transmembrane and lumenal domains of LGP85 are needed for the formation of enlarged endosomes/lysosomes.2005

    • 著者名/発表者名
      Kuronita, T., et al.
    • 雑誌名

      Traffic 6

      ページ: 895-906

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [雑誌論文] Dorsal root injury induces phospho-p38 mitogen activated protein kinase within monocytes from CNS to PNS, but not induce MKK3 in PNS.2005

    • 著者名/発表者名
      Nomura, H., et al.
    • 雑誌名

      Neuropathology 25

      ページ: 37-47

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [図書] 細胞生物学実験法2005

    • 著者名/発表者名
      姫野 勝, 田中 嘉孝
    • 総ページ数
      121
    • 出版者
      広川書店

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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