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これまでに我々はグリオーマ細胞や神経芽腫細胞等においてRasシグナル伝達経路の恒常活性化によりアポトーシスとは異なった(non-apoptotic)プログラム細胞死が誘導されること、またこのようなnon-apoptoticプログラム細胞死がヒト生体内でも実際にがんの抑制や神経変性疾患の発生に関与している可能性を明らかにし、さらにその分子機構の解明を進めてきた。本研究課題においても引き続きこのような細胞死の制御に関与する分子の同定を試みた。本研究課題において特に重点的に検討を行ったのは、Ras依存的に活性化されることが明らかにされており、かっnon-apoptoticプログラム細胞死への関与の可能性が指摘されているc-Jun N-terminal kinase (JNK)である。Ras依存的non-apoptoticプロスラム細胞死制御へのJNKの関与について検討を行ったところ、Rasにより神経芽腫細胞にnon-apoptotic細胞死が誘導される過程で、細胞死に先行してJNKの活性化がおきていることが確認された。また、細胞死誘導能を持たない不活性型RasがJNKを活性化しないことも確認された。さらにこのようなRas依存的なJNKの活性化がRasによるnon-apoptotic細胞死誘導に必要か否かを明らかにするためJNKの特異的阻害薬やJNKの優性抑制変異体等を用いて検討を行ったところ、Ras依存的な神経芽腫細胞の細胞死がJNKの活性阻害によりJNKの活性抑制の程度と平行する形で抑制されることが明らかになった。これらの所見はJNKがRas依存的non-apoptoticプログラム細胞死の細胞死シグナル伝達において重要な役割を果たしている可能性を示唆するものであり、Ras依存的non-apoptoticプログラム細胞死の制御機構の新たな一面を明らかにすることができた。
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