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高等動物の組織内で変換・生成されるビタミンK同族体(メナキノン-4)の変換機構と生理的意義について解析を行った。天然に存在するビタミンK(以下、Kと略)は、フィロキノン(K1)とメナキノン類(K2)に大別されるが、高等動物では摂取されたK類の一部が、K2の1つであるメナキノン-4へと特異的に変換される。この活性型ともいうべきメナキノン-4の役割、特にメナキノン-4が多量に含まれる脳、生殖腺での機能については、ほとんど解明がなされていない。本研究では、我々によって見出されたメナキノン-4の新しい作用(抗炎症効果、ステロイド代謝調節)の分子機構、およびメナキノン-4欠乏モデル動物の解析を通じて、組織内メナキノン-4生成機構とその生理的意義について解析を行い、生活習慣病の発症抑制との関連を明らかにする。
まず、メナキノン-4と炎症性サイトカイン発現との関連をより明確にするため、ヒト由来マクロファージTHP-1細胞を用いた解析系の確立を行った。LPS処理により発現が上昇する炎症性サイトカイン(IL-6、TNFα、IL-1β)の発現が抑制されることから、本ヒト細胞系においてもメナキノン-4に炎症抑制効果があることが示された。また、ビタミンK依存性カルボキシラーゼの補因子としての活性は有するものの、生体内でメナキノン-4へと変換されないジヒドロフィロキノンを無菌ラットに与え、メナキノン-4欠乏動物の作製を試みた。その結果、従来のビタミンK欠乏モデル動物よりも精巣、脳内のメナキノン-4レベルが低い動物を作製することに成功した。精巣からRNAを精製し、DNAマイクロアレイを用いて遺伝子発現プロファイルを作成した。得られたプロファイルの解析を行った。
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