| 研究概要 |
O_2/CO_2ガス交換は,肺,特に肺胞-血管界面の最も重要な機能であることは云うまでもなく,ガス交換の場となる肺胞上皮I型細胞の機能とも密接に関係する.しかし,肺胞上皮細胞の細胞膜ガス透過性は,従来,全く研究されていない.本研究は,肺胞I型上皮細胞が他の細胞種に比べ著明に高い細胞膜CO_2ガス透過性をもつという我々のこれまでの成績をもとに着手し,ガス透過性亢進機構ならびにその調節機序を明らかにすることを目的とし,既に肺胞I型上皮細胞に選択的に発現する水チャネルaquaporin-5(AQP5)が,水分子のみならずCO_2ガス分子の細胞膜透過に重要であることを明らかにしてきた.本年度は,肺胞上皮細胞におけるAQP5の転写調節機構および細胞膜上に発現するAQP5の機能調節機構についてについて調べた.その結果,まず,AQP5の転写がレチノイン酸によって著明に促進されることを見出し,また,この機序にSp1転写因子が関与することを解明した.一方,機能調節機構についても,一酸化窒素(NO)が15分〜1時間という短時間の処理で,AQP5のシステイン残基をS-ニトロシル化することを見出した.細胞膜の水透過性を指標として調べたAQP5活性はこのS-ニトロシル化によって著明に抑制された.さらに,NOを長時間(4-12時間)処理すると,AQP5の発現量も著明に減少することが分かり,細胞膜上のAQP5がNOによるS-ニトロシル化を引き金として,閉口し,その後分解されることが推定された.これらの成績は,炎症を伴う種々の呼吸器疾患時の換気効率に関する病態生理と,その正常化に向けた治療戦略を考える上で重要な基礎データと考えられる.
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