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本研究はエステル含有薬物の代謝のほとんどを担っているカルボキシルエステラーゼ(CES)の反応部位の構造を明らかにすることにより、CES-基質反応メカニズムを基礎にしたエステル含有薬物の創薬戦略を確立することを目的として検討を行った。その結果、ヒトおよびラットCESアイソザイムの大量発現系を用いた検討により、CES1酵素は広い基質結合部位を持ち、幅広い構造認識能と高い活性を有することを明らかにした。一方、CES2酵素は基質が結合した後の、アシル基とセリン残基との反応において立体障害があるため、厳格な基質認識をすることを示した。興味深いことに、CES2酵素とは異なり、CES1酵素はアシル基転移反応を触媒するため、加水分解反応の一段階で生じたアルコール基が活性中心近傍に存在し、再度、アシル基に転移する可能性を提唱した。また、アルコール残基の活性中心から酵素外部への遊離に関して、糖鎖が何からの役割を果たしている可能性を見出した。
また、薬物動態学的な側面から、経口吸収時の小腸粘膜におけるCESによる代謝の寄与を検討した。小腸には特異的にCES2酵素のみが存在するが、CES2酵素は小腸加水分解代謝の約80%を担っていることを明らかにした。CES1とCES2酵素の反応性の違いを利用して、小腸では代謝されずに、肝臓で効率的に代謝される医薬品を、フェキソフェナジンを例に分子設計して、目的の結果を得るプロドラッグをデザインすることができた。
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