| 研究課題/領域番号 |
16590087
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
創薬化学
|
|---|
| 研究機関 | 岐阜薬科大学 |
|---|
研究代表者 |
廣田 耕作 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90082982)
|
|---|
| 研究分担者 |
佐治木 弘尚 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教授 (50275096)
前川 智弘 岐阜薬科大学, 薬学部, 助手 (40363890)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
|
| キーワード | インターフェロン / 8-ヒドロキシアデニン / デアザアデニン / トール様受容体 / TLR-7 / アフィニティリガンド / 蛍光リガンド |
|---|
| 研究概要 |
インターフェロン誘導活性を有する9-bennzyl-8-hydroxyadenine(1)の発見に基づいて、標記研究課題を達成するために以下の3項目の研究を実施したので、以下にその成果を要約する。
1.アデニン環2位の化学修飾による高活性インターフェロン誘導剤の合成:化合物(1)は経口吸収性が低く、経口薬として開発するには問題点を含んでいる。吸収性の向上を期待して2位のアルキル基末端にヘテロ原子を有する誘導体を合成した。その中で、-O(CH_2)_2OMe(2)および-SCH_2OMe(3)が置換した誘導体がこれまでに最も高い活性を示した化合物と同等のインターフェロン誘導活性を示した。
2.デアザアデニン誘導体の合成:上記と同様の観点から、化合物(1)に比較して薬物動態の点で優れた性質が期待される3-及び1-デアザアデニン誘導体をデザインした。4-アミノ-2,6-ジクロロピリジンを出発物質として、2種の9-bennzyl-2-butoxy-3-deazaadenine及び9-bennzyl-2-butoxy-1-deazaadenineを合成した。これらの化合物は対応するアデニン誘導体に比較して脂溶性が向上しており、経口吸収性の改善が期待される。現在、これらの化合物の8位へのヒドロキシル基の導入を検討中である。
3.トール様受容体7(TLR-7)の蛍光性リガンドの合成:8-ヒドロキシアデニン誘導体がインターフェロン誘導活性を示す機構としてTLR-7のアゴニスト作用によると考えられる。したがって、TLR-7の構造および機能解析のプローブ開発を目的として、アデニン環9位に蛍光性官能基を導入した誘導体の合成を行った。ナフチルメチル基の導入ではインターフェロン誘導活性を示したが蛍光の発現は極めて低かった。また、強い蛍光を示すアントラニルメチル基やチオフェン置換誘導体では溶解性や反応性に問題があり、現時点では目的とする化合物の合成には至っていない。
|
