肝腎トランスポーターを介した薬物間相互作用の分子基盤

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16590108
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 加藤 将夫 金沢大学, 自然科学研究科, 助教授 (30251440)
• 研究分担者: 辻 彰 金沢大学, 自然科学研究科, 教授 (10019664)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: 薬物間相互作用 / トランスポーター / 体内動態 / 生体膜透過 / 薬物速度論 / 尿細管分泌 / 腎臓 / 腎排泄

研究概要

本研究はトランスポーターによる薬物の生体膜透過に焦点を当て、排泄過程における薬物間相互作用を試験管レベルから定量的に予測するための分子的基盤の構築を目的とした。モデル薬物として、肝排泄型である新規尿酸生合成阻害薬Y-700のヒトおよびラット肝細胞への取り込み機構を解析したところ、Y-700が既知のトランスポーターfamilyであるOATPとは異なる有機アニオン輸送機構によってNa依存的に取り込まれること、その分子機構の一つは胆汁酸トランスポーターNTCPであることを明らかとした。また腎排泄型のモデル薬物として新規ループ利尿薬M17055の腎皮質切片への取込み機構を解析したところ、有機アニオントランスポーターOAT1が少なくとも一部、関与することが示唆された。さらに、腎刷子縁膜トランスポーターであるPEPT2、OCTN1、OCTN2とPDZドメインを有する細胞内タンパク質(PDZK1およびPDZK2)との特異的な相互作用を見出し、PDZK1およびPDZK2が、これらトランスポーターの輸送機能や細胞内局在の制御機構として働くことを見出した。また、細胞内外のH^+勾配を利用してβラクタム系抗生物質等を輸送するペプチドトランスポーターPEPT1と、細胞内外のNa^+勾配を利用してH^+濃度勾配を供給するNa^+/H^+ exchanger(NHE)3に着目し、NHE3共存下においてPEPT1の輸送活性ならびに輸送のpHおよびNa依存性が変化することを明らかとした。以上本研究により、トランスポーター分子群のみならず、トランスポーターと直接結合しうるPDZK1等のアダプタータンパク質、さらにはアダプター分子を介してトランスポーターと相互作用しうるNHE3等の膜タンパク質など、これまで相互作用への関与が知られていなかった多くのタンパク質の、分子基盤としての重要性を提示することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Carrier-mediated hepatic uptake of a novel non-renal excretion type uric acid generation inhibitor, Y-700. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sai Y, Kato Y, Nakamura K, Kato S, Nishimura T, Kubo Y, Tamai I, Yang S, Hu Z, Yamada I, Tsuji A
  • 雑誌名: J Pharm Sci 95・2 ページ: 336-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contribution of intestinal P-glycoprotein and CYP3A to oral bioavailability of cyclosporin A in mice treated with or without dexamethasone. (2006)
  • 著者名/発表者名: Jin M, Shimada T, Yokogawa K, Nomura M, Kato Y, Tsuji A, Miyamoto K
  • 雑誌名: Int J Pharm 309・1 ページ: 81-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Carrier-mediated hepatic uptake of a novel non-renal excretion type uric acid generation inhibitor, Y-700. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sai Y, Kato Y, Nakamura K, Kato S, Nishimura T, Kubo Y, Tamai I, Yang S, Hu Z, Yamada I, Tsuji A
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 95(2) ページ: 336-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Contribution of intestinal P-glycoprotein and CYP3A to oral bioavailability of cyclosporin A in mice treated with or without dexamethasone. (2006)
  • 著者名/発表者名: Jin M, Shimada T, Yokogawa K, Nomura M, Kato Y, Tsuji A, Miyamoto K
  • 雑誌名: Int J Pharm 309(1) ページ: 81-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] PDZK1 directly regulates the function of organic cation/carnitine transporter OCTN2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Sai Y, Yoshida K, Watanabe C, Hirata T, Tsuji A
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 67・3 ページ: 734-743
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Na^+/H^+ exchanger 3 affects transport property of H^+/oligopeptide transporter 1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Kato Y, Ito S, Kubo Y, Sai Y, Tsuji A
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 20・6 ページ: 443-451
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PDZK1 directly regulates the function of organic cation/carnitine transporter OCTN2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Sai Y, Yoshida K, Watanabe C, Hirata T, Tsuji A.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 67(3) ページ: 734-743
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Na^+/H^+ exchanger 3 affects transport property of H^+/oligopeptide transporter 1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe C, Kato Y, Ito S, Kubo Y, Sai Y, Tsuji A
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 20(6) ページ: 443-451
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of renal excretion mechanism for a novel diuretic, M17055, in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Kato Y, Sai Y, Ogihara T, Tsuiji A
  • 雑誌名: J Pharm Sci 93(10) ページ: 2558-2566
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional characterization of human organic cation transporter OCTN1 single nucleotide polymorphisms in the Japanese population. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y, Kato Y, Sai Y, Tsuji A
  • 雑誌名: J Pharm Sci 93(12) ページ: 2920-2926
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of renal excretion mechanism for a novel diuretic, M17055, in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Kato Y, Sai Y, Ogihara T, Tsuji A
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 93(10) ページ: 2558-2566
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional characterization of human organic cation transporter OCTN1 single nucleotide polymorphisms in the Japanese population. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y, Kato Y, Sai Y, Tsuji A
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 93(12) ページ: 2920-2926
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より