生体防御因子としてのプロスタグランジンの機能を調節する遺伝子改変細胞を用いた治療

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16590204
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 日本薬科大学 (2005-2006); 北里大学 (2004)
• 研究代表者: 林 泉 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (90172999)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• キーワード: プロスタグランジン / 難治性疾患 / 生理活性 / 発現細胞 / 薬理学 / 肺高血圧症 / 膠原病 / プロスタグンランジンD_2

研究概要

一昨年度はレトロウイルスベクターを用いてヒトPGD_2合成酵素発現細胞を作製した。そして難治性疾患実験動物モデルとしてブレオマイシン誘発肺線維症モデルを作成し、合成酵素発現細胞をin vivoで導入し、その軽減作用および機序について解析を行った。その結果、調製したPGD_2合成酵素発現細胞が実験動物レベルで、線維化憎悪因子の発現を転写レベルで抑制することにより、特異的に病態を軽減することが示された。また昨年度は、膠原病において併発・続発する強皮症におけるヒトPGD_2合成酵素発現細胞の導入効果について検討した結果、PGD_2合成酵素の産物である15-deoxy-Δ^<12,14>-prostaglandin J_2が、一部PPAR gammaを介して、抑制効果をもたらすことを示した。本年度は肺高血圧症におけるPGD_2合成酵素発現細胞導入の効果について、さらにin vivoでの検討を加えた。このためにモノクロタリン誘発肺高血圧症モデルをラットで作製し、発現細胞を静脈より投与することにより、肺の微小血管内に組織特異的に発現細胞を集積させた。肺動脈圧を観血的に測定した結果、PGD_2合成酵素発現細胞の導入は、対象群に比べ、肺動脈圧を有意に低下させた。この時、血管内膜の増殖を促進するエンドセリンET_A受容体の発現減少と、エンドセリンのスキャベンジャー受容体であるET_B受容体の発現亢進を伴い、肺動脈圧上昇の抑制機序の一部が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Glucocorticoids co-interact with lipoxin A_4 via lipoxin A_4 receptor (ALX) up-regulation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Murakami Y, Kitasato H, Hayashi I, Endo H
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 61・1 ページ: 81-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glucocorticoids co-interact with lipoxin A_4 via lipoxin A_4 receptor (ALX) up-regulation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Murakami Y, Kitasato H, Hayashi I, Endo H
  • 雑誌名: Biomed.Pharmacother 61(1) ページ: 81-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in murine resident peritoneal macrophages by monosodium urate monohydrate crystals. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Akahoshi T, Hayashi I, Endo H, Kawai S, Inoue M, Kondo H, Kitasato H
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 54・2 ページ: 455-462
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in murine resident peritoneal macrophages by monosodium urate monohydrate crystals. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Akahoshi T, Hayashi I, Endo H, Kawai S, Inoue M, Kondo H, Kitasato H
  • 雑誌名: Arthritis.Rheum. 54(2) ページ: 455-462
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of skin sclerosis by 15deoxyΔ^<12,14>-prostaglandin J_2 and retrovirally transfected prostaglandin D synthase in a mouse model of bleomycin-induced scleroderma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Endo H, Hashimoto A, Hayashi I, Murakami Y, Kitasato H, Kojima F, Kawai S, Kondo H
  • 雑誌名: Biomed.Pharmacother. 60(1) ページ: 18-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulatory expression of lipoxin A4 receptor in physiologically estrus cycle and pathologically endometriosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Motohashi E, Kawauchi H, Endo H, Kondo H, Kitasato H, Kuramoto H, Majima M, Unno N, Hayashi I
  • 雑誌名: Biomed.Pharmacother. 59(6) ページ: 330-338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of the active metabolites of ethyl loflazepate in elderly patients who died of asphyxia associated with benzodiazepine-related toxicity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamijo Y, Hayashi I, Nishikawa T, Yoshimura K, Soma K
  • 雑誌名: J.Anal.Toxico. 29(2) ページ: 140-144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Calcitonin gene-related peptide released by capsaicin suppresses myoelectrical activity of gastric smooth muscle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi S, Ohno T, Hattori Y, Kamata K, Arai K, Saeki T, Saigenji K, Hayashi I, Kuribayashi Y, Majima M
  • 雑誌名: J.Gastroenterol.Hepatol. 20 ページ: 611-618
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin type la receptor signaling-dependent induction of vascular endothelial growth factor in stroma is relevant to tumor-associated angiogenesis and tumor growth. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Hayashi I, Yamashina S, Fukamizu A, Itoman M, Majima M
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 271-279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Host stromal bradykinin B2 receptor signaling facilitates tumor-associated angiogenesis and tumor growth. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Hayashi 1, Kamoshita E, Yamazeki A, Endo H, Ishihara K, Yamashina S, Tsutsumi Y, Matsubara H, Majima M
  • 雑誌名: Cancer Res 64(15) ページ: 5178-5185
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Down-regulation of lipoxin A4 receptor by thromboxane A_2 signaling in RAW246.7 cells in vitro and bleomycin-induced lung fibrosis in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Kitasato H, Murakami Y, Hashimoto A, Endo H, Kondo H, Inoue M, Hayashi I
  • 雑誌名: Biomed.Pharmacother. 58(6-7) ページ: 381-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide generated by iNOS reduces deformability of Lewis lung carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Igawa S, Hayashi I, Tanaka N, Hiruma M, Majima M, Kawakami T, Hirose M, Masuda N, Kobayashi H
  • 雑誌名: Cancer Sci 95(4) ページ: 342-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of milk on intestinal fluid accumulation and renal injury following mercuric chloride ingestion in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamijyo Y, Hayashi I, Yoshimura K, Soma K
  • 雑誌名: J.Appl.Toxicol. 24(2) ページ: 129-134
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The effects of cholesterol-3-sulfate (CH-3S) on the phosphorylation of human C3a (hC3a) in vitro and on the ability of hC3a to induce vascular permeability in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawakami F, Ito M, Mastuda Y, Hayashi I, Ohtsuki K
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 27 ページ: 282-287
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of thromboxane derived from COX-1 and-2 in hepatic microcirculatory dysfunction during endotoxemia in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katagiri H, Ito Y, Ishii K, Hayashi I, Suematsu M, Yamashina S, Murata T, Narumiya S, Kakita A, Majima M
  • 雑誌名: Hepatology 39(1) ページ: 139-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より