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脂質代謝中間体である、ジアシルグリセロール(DG)、ホスファチジン酸(PA)、リゾホスファチジン酸(LPA)は、細胞シグナル伝達時に産生される脂質性メディエーターであり、それぞれに対して特異的な標的タンパクの存在が明らかになっている。これらの脂質の生成と消去は厳密な制御の下で進行し、細胞機能制御機構として働いている。本研究では、DGをPAに変換するDGキナーゼ(DGK)と、PAやLPAを脱リン酸化するLipid Phosphate Phosphatase (LPP)について、分子レベル、細胞レベルの検討して新知見を得た。これらの酵素はいずれも当研究室で世界で初めて分子クローニングに成功し、分子レベルでの検討が可能となっている。
DGKにはこれまで9種の遺伝子ファミリーが報告されていたが、我々によりII型に分類されるDGK kappaがクローン化され、チロシンリン酸化され、常時細胞膜に結合しているDGKアイソザイムの存在が明らかになった。DGK gammaについてもその機能が明らかにされ、Rac1の抑制因子として働き、細胞の形態制御に関与しているほか、細胞内に輸送され、細胞増殖の抑制因子であることも報告した。ラットの成長、組織分化時のDGKアイソザイムの発現パターンを詳細に検討し、肺、子宮、胎盤などの成熟過程でのアイソザイムの別個の機能を示唆した。DGKについては、DGK deltaのPHドメインの役割を検討し、さらにDGK iotaの複数のスプライス変異体を検出し、酵素学的性質を比較検討した。LPPに関しては、各種卵巣がん細胞に、LPP-1とLPP-3を強制発現させると、がん細胞増殖が強力に抑制され、卵巣がん増殖におけるLPAの代謝処理の重要性を指摘することができた。
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