| 研究課題/領域番号 |
16590244
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
鈴木 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80236017)
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| 研究分担者 |
村手 隆 名古屋大学, 医学部, 教授 (30239537)
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| キーワード | DNAポリメラーゼ / DNA複製 / ミスマッチ修復 / ゲノムインスタビリティー / 損傷乗り越え / DNA損傷 |
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| 研究概要 |
我々はDNA複製エラーとゲノムインスタビリティーの分子機構の関係を解析するため、複製エラーを特異的に増加するDNApolα変異体をスクリーニングしL868F polαを得た。酵母L868Fpolαはin vitroで600倍の複製エラーの増加と、細胞中で約8倍のゲノムインスタビリティーをもたらす。今年度はこの細胞株を用いることによってpolαエラーとミスマッチ修復機構の間に少なくとも二つの経路があることを発見した。まず第1に、DNApolαの複製エラーは同じ複製ポリメラーゼであるDNApolδによって校正される。興味深いことにもうひとつの複製ポリメラーゼであるεは関与せず、この過程は特異性が高い。また、第2の経路はさらに別のDNAポリメラーゼの関与を示唆するものであり、現在その詳細について検討を行っている。これらの結果は損傷乗り越え型DNApolに特異的に保存された本アミノ残基がDNA複製酵素群の精度と機能分化に重要であること、polαエラーの下流には特有のエラー処理機構が存在すること、これらが協調してゲノムインスタビリティーの抑制に関与していることが示唆している。また、第2の経路は複製エラーを積極的に引き起こす系であることより、DNA複製は必ずしも子孫に正確な遺伝情報を伝えることに忠実ではなく、主体的に変異を導入することにより生物の進化に貢献している可能性が示唆された。ヒトにおいてはこの系が発癌や遺伝病に関与していることが考えられ、今後発病の解明と治療の遺伝子ターゲットの一つになる可能性が考えられる。
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