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赤血球前駆細胞は、最終分化の過程で脱核し成熟赤血球となる。我々は、DNaseII遺伝子欠損マウスの解析を行い、脱核時に放出された核はマクロファージによって貪食され、この核DNAはマクロファージのリソソームに存在するDNaseIIによって分解されることを示してきた。このマウスは、造血の場である胎仔肝臓のマクロファージ内に未分解のDNAが蓄積し、重度の貧血を呈して胎性致死となる。しかし、なぜDNAが蓄積すると貧血がおこるのか、その機構は不明であった。本研究では、その機構を明らかにすることを目的とし、昨年度の研究において、DNaseII欠損マウスでの貧血の原因は、未分解DNAを蓄積して活性化されたマクロファージがIFN-βを産生し、赤芽球の増殖、分化を妨げていたためであることを示した。これに続き本年度は、自己のDNAがマクロファージにIFN-β産生を誘導する分子機構として、微生物由来のパターンを認識して自然免疫を活性化させるTLRシステムの関与を検討した。細菌のDNAを認識するレセプターToll Like Receptor-9(TLR-9)、ウイルスの二本鎖RNAを認識するレセプターTLR-3欠損マウス、あるいはTLRからのシグナルを伝達するアダプター分子Myd88、TRIF欠損マウスとDNaseIIヘテロ欠損マウスをそれぞれ交配し、種々のTLRシステム構成分子とDNaseIIとの二重欠損マウスの作成を試みた。いずれのTLRシステム構成分子とDNaseIIとの二重欠損マウスでも、胎仔肝臓でのIFN-β遺伝子の活性化が依然としてみられ、貧血は改善せずマウスは胎生期で死亡した。従って、既知のTLRシステムは、DNaseII欠損マウスでの、自己DNAが誘導するIFN-βの産生に必須ではないことが明らかとなった。この結果より、DNAを認識して自然免疫を活性化させる、未知の分子機構の存在を示唆できた。
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