SNP解析による連鎖不平衡地図の作成と疾患感受性遺伝子マッピングへの応用

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16590262
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 紙野 晃人 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40307955)
• キーワード: アルツハイマー病 / SNP / 遺伝子 / 第21染色体 / 第12染色体 / リスク / 連鎖不平衡 / 老化

研究概要

アルツハイマー病188例および一般集団由来非認知症対照375例を対象として、第21染色体でのリスク遺伝子座位を約100kb間隔での456SNPによる領域限定スキャンをおこなった(一次ステージ)。その結果、59SNP(14.1%)に発症関連効果を認めた。さらに、DOP-PCRにより増幅したDNAを用いてアルツハイマー病378例のゲノタイピングと先のコントロール375例を対象とした二次ステージでは、これらの抽出された59SNPの中の14SNP(元のSNP数では1.2%)に有意な発症リスク効果を認めた。そのひとつはダウン症候群発症責任領域(Down syndrome critical region)に位置したDYRK1A遺伝子であった。そこでDYRK1A遺伝子に着目して詳細なハプロタイプ解析をおこなったところ、遺伝子上流に位置するSNPに機能が予測された。すなわち転写因子の結合がリスクアレルでは失われていると予測された。そこでこのSNPゲノタイプと脳でのDYRK1A発現との関係を検討したところ、リスクアレルホモキャリヤーでは発現が低下していた。一方、アルツハイマー病全体でみるとDYRK1A発現は上昇しており、DYRK1Aが神経保護的に作用している可能性が示唆された。培養細胞での機能解析では、酸化ストレスによりDYRK1Aの発現が上昇することが見い出され、DYRK1Aが神経保護的に作用している可能性を支持した。

研究成果

• [雑誌論文] Albumin gene encoding FFA and beta amyloid transporter is a risk gen for Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa B, Kudo T, Yamagata H, Miki T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience (In press)
• [雑誌論文] Variations in the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Gene have no significant association with autopsy-confirmed Alzheimer's disease or Dementia with Lewy bodies in Japanese subjects. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Yamagata H, Kawamata J, Kamino K, Takeda M, Yamamoto T, Miki T, Tooyama I, Shimohama S, Kosaka K, Okada H.
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders (In press)
• [雑誌論文] A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsuda N, Yamagata HD, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Life Science (In press)
• [雑誌論文] Identification of susceptibility genes for sporadic Alzheimer's disease using hippocampus-related cadidate genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Yamagata H, Zhong W, Kamino K, Akatsu H, Hata R, Yamamoto T, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 57 ページ: 585-588
• [雑誌論文] Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase is a novel risk gene for Alzheimer disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhong W, Yamagata H, Taguchi K, Akatsu H, Kamino K, Yamamoto T, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Journal of Neurological Science 238 ページ: 53-57
• [図書] 老年病・認知症〜長寿の秘訣〜 (2006)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人
  • 総ページ数: 284(5)
  • 出版者: メディカルレビュー社