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胸腺はT細胞分化の場であり、介在する間質細胞によりT細胞の分化や発達が厳密に制御されている。その中でも上皮細胞は胸腺全体を支持するのみならず自己抗原の提示や様々なサイトカイン分泌によりT細胞の選択過程に重要な役割を果たしている。しかしながら胸腺上皮細胞の機能調節機構の実体は長らく不明であり、我々はその解明に取り組んだ。
本研究よりp53関連転写分子がヒト胸腺上皮細胞に特異的な局在を示すことが見いだされ、その分布に基づき胸腺上皮細胞の機能制御機構を解析した。その結果、p53関連分子であるp63がautoimmune regulator(AIRE)と会合し、CIITAの転写調節を介してHLAクラスII(HLA-II)の細胞表面発現を制御することが判明した。さらにp63との会合部に変異があるAIRE(G228W-AIRE)がp63との共存下ではHLA-IIの発現抑制を促し、G228W-AIREを有する胸腺組織では髄質上皮によるCD4+T細胞の選択過程が不完全である可能性が示され、またこの変異は常染色体優勢遺伝を示すことから生体におけるp63/AIRE複合体の重要性がうかがえる(投稿中)。加えて胸腺上皮細胞によるネットワーク形成にはタイト結合が深く関与し、タイト結合を形成するクラウディンはp63により調節され、またオクルディンはp73により発現調節を受けていることを明らかにした。加えて胸腺髄質に局在する樹状細胞もクラウディンを発現しており、髄質上皮との新たな接着機構と考えられる(投稿中)。
このように胸腺上皮細胞の機能調節にはp53関連分子が深く関与している事実が集積してきた。本研究は今後さらに研究を進める方向性を示すものと位置付けたい。胸腺内T細胞分化と免疫アレルギー疾患の病態病理との関係は未だ不明な点が多く、こうした胸腺上皮機能の研究を通じてヒト胸腺の基礎的理解を深めたいと考えている。
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