| 研究課題/領域番号 |
16590329
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
平林 容子 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター毒性部, 室長 (30291115)
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| 研究分担者 |
井上 達 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター, センター長 (50100110)
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| キーワード | チオレドキシン / 造血幹細胞 / チオレドキシン過剰発現マウス / 細胞周期 / チオレドキシンノックアウトマウス / BUUV法 / 骨髄造血抑制 / ベンゼン |
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| 研究概要 |
チオレドキシン(Trx)発現制御動物を用いた酸化的ストレス関連生体異物応答分子種の研究の最終年に当たり、造血幹・前駆細胞の応答態様と、そこで特異的に発現する遺伝子の二点について総集的な実験とその解析を行い、以下のような実績を得た。
1.恒常的(steady stateにおける)酸化的ストレスに対する造血幹・前駆細胞を指標とした反応性:造血前駆細胞の定常状態における断面的分画規模は、Trx過剰発現(Tg)マウス、野生型マウス、Trx-hetero-knockout(KO)マウスの序列でプールサイズが大きくなっていた。従って、無処置の平時における酸化的ストレスは、KOマウスの前駆細胞に対して障害性をもち、これを補うだけのプールサイズの反応性肥大、これを支える細胞周期の亢進が起こっており、Trxのalleleの増加に伴って、Tgマウスでは野生型よりも小型のプールサイズによって造血が維持されていることが明らかになった。若年個体と加齢個体(22ヶ月齢)の比較により、加齢に伴うそうした異物応答が、いずれのマウスで促進もしくは抑制加齢に傾くべきかについては、結果の標準化による比較を必要としており、更なる解析が必要である。
2.1.の背景となる関連変動遺伝子群の抽出:各Trx発現制御動物についての造血系特異的変動遺伝子分に焦点をあてて、得られた網羅的遺伝子発現データの解析を多要因主要因子解析によって、1.のような結果を引き起こした責任遺伝子群の解析に向けて検討を行った。この結果、gene ontology(GO)のなかで、酸化的ストレス関連のGO及び細胞周期関連遺伝子群や抗炎症性応答遺伝子群がunsupervisedに浮上した。これら酸化的ストレス応答は、直接造血幹細胞の細胞周期に関与し、造血幹細胞プールの維持のために、nicheの維持に関わっているものと考えられ、この方面での今後の研究の糸口としての基盤が形成された。
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