| 研究概要 |
CpG DNAの免疫刺激作用はその塩基配列に依存する。本研究では、ヒト形質細胞様樹状細胞(pDC)にInterferon(IFN)-αを誘導するCpG DNAの細胞内動態を、独自に開発したpolyG-flanked palindromic CpG DNA(非修飾)を用いて検討した。
ヒトpDCではNF-κB p65とp50が構成的に活性化されており、構成的に活性化されているNF-κBはIFN regulatory factor (IRF)-7およびCCL3(MIP-1α)の構成的発現に関わっていることが示唆された。CpG DNA刺激pDCでは、TLR9下流で活性化されたNF-κBとp38 MAPKが共同して、IRF-7、CXCL10(IP-10)、CCL3の発現亢進に関わった。この経路にtype I IFNシグナルは必要とされなかった。構成的IRF-7およびあらたに誘導されたIRF-7はNF-κB非依性に活性化され、その結果、IFN-αが発現した。一旦産生されたIFN-αはpDCにフィードバックしてIRF-7の発現増強をもたらした。その経路にNF-κBは関わらなかった。CpG DNA刺激pDCはIgE産生を抑制した。
これらの結果より、(1)pDCにIFN-αを誘導するCpG DNAは、NF-κBを活性化してtype I IFN誘導性遺伝子(IRF-7,CXCL10,CCL3)の発現を誘導する作用と、NF-κB非依存性にIRF-7を活性化する作用のあることが示された。(2)NF-κBの活性化を阻害するとIFN-αの発現が損なわれたことから、CpG DNAによるIFN-αの産生にはtype I IFN非依存性に誘導されるIRF-7が重要であると考えられた。(3)pDCを標的とするCpG DNAがアレルギー治療薬の創製に有望なツールとなり得ることが示された。
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