| 研究課題/領域番号 |
16590410
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
免疫学
|
|---|
| 研究機関 | 獨協医科大学 |
|---|
研究代表者 |
小端 哲二 獨協医科大学, 医学部, 教授 (10205445)
|
|---|
| 研究分担者 |
小嶋 英史 獨協医科大学, 医学部, 講師 (40322408)
櫻井 大祐 獨協医科大学, 医学部, 助手 (30382964)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
|
| キーワード | BAFF / BLyS / BAFF-R / TACI / CD19 / NF-κB2 / B細胞選択 / 胚中心 / 濾胞樹状細胞 |
|---|
| 研究概要 |
免疫応答の主要なエフェクター機構である抗体産生系では、B細胞が抗原認識後、細胞死に陥ることなく活性化し抗体産生細胞や記憶B細胞に分化成熟する。これらの過程は種々の分子によって制御されている。TNFファミリー分子BAFF(BLyS)は、TNFRファミリーに属する受容体分子(BAFF-RおよびTACI)を介して、T細胞非依存性にB細胞の活性化、分化、生存を制御している。本研究ではBAFFのヒト免疫系における機能を明らかにすることを目的に、抗ヒトBAFF単クローン抗体、抗ヒトBAFF-R単クローン抗体、そして抗ヒトTACI単クローン抗体を作製し、B細胞応答に対する効果を検討した。その結果、1)ヒトリンパ節胚中心に存在する濾胞樹状細胞はBAFF分子を豊富に発現していた。2)CD19シグナルと相乗的に、BAFFシグナルはB細胞活性化(細胞増殖とIgG産生)を増強した。3)BAFF-RシグナルはB細胞活性化およびNF-κB2活性化を誘導した。4)TACIシグナルはBAFF-RおよびCD40によるB細胞活性化とNF-κB2活性化をTRAF3の細胞内局在を介して抑制した。5)TACIシグナルはB細胞アポトーシスを誘導した。以上の結果より、BAFFは胚中心におけるB細胞選択にB細胞補助受容体複合体とともに重要な役割を果たしており、それはBAFF-Rを介する正のシグナルとTACIを介する負のシグナルのバランスを通して転写因子NF-κB2の活性化とB細胞アポトーシスを制御することによると推定された。BAFFとその受容体は自己免疫疾患、B細胞性腫瘍や原発性免疫不全症の発症との関連件も指摘されている。本研究成果はB細胞応答異常のみられる免疫病の人為的制御のための基盤的データとなり、BAFFとその受容体が抗体医薬を含めた新たな創薬開発の際の標的分子となる可能性を示唆している。
|
