| 研究課題/領域番号 |
16590445
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| 研究機関 | (財)東京都医学研究機構 |
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研究代表者 |
島村 真里子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (00124462)
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| 研究分担者 |
戸部 広康 高知工業高等専門学校, 物質工学科, 教授 (30300643)
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| キーワード | 血管新生 / humulone / cycloxygenase2 / 鶏卵漿尿膜 / dorsal air sac / 転写阻害 / 血管内皮細胞 / 腫瘍細胞 |
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| 研究概要 |
血管新生は、固形癌、関節リウマチ、糖尿病性網膜症を代表とする眼科的疾患、乾癬等の多くの難治性疾患に必須な過程であり、その病因、病態の悪化に密接に関連している。これらの疾病では効果的な治療法が少なく、強力で特異的な血管新生阻害物質は有力な治療薬や予防薬となる可能性が期待できる。申請者は、シクロオキゲナーゼ-2(COX-2)の強い酵素活性の阻害と核内転写因子NF kappaBを介する最強の転写活性の阻害(IC50:30nM)を同時に持つビールホップの苦味成分humuloneが、鶏卵漿尿膜および血管内皮細胞の測定系で濃度依存的に強く血管新生を阻害することを見出した。本研究ではhumuloneとその関連物質および誘導体を用いて、COX-2の酵素活性および転写活性を同時に制御する、天然物由来で強力かつ経口投与の有効な血管新生阻害物質の探索を行う。
今年度は、はじめに血管内皮細胞に対する増殖阻害効果について詳細に検討した。Humulonは、ラット、マウス、ウシのいずれの内皮細胞に対し増殖抑制効果を示した。また、増殖の誘導を血清やbFGFおよびVEGFのような血管新生促進因子のいずれによって行っても同様な抑制効果を示した。一方、in vivoのassay系である鶏卵漿尿膜法によってhumuloneの誘導体の血管新生阻害作用を確認したが、humuloneに最も強い阻害効果が認められた。このため、humuloneを大量に合成し、mouse dorsal air sac法で腫瘍細胞が誘導する血管新生に対する阻害作用を検討した。Humuloneは比較的少量の腹腔内投与によって、Lewis lung carcinoma細胞がマウスの背部皮下に誘発する血管新生を強く阻害した。この実験によってin vivoの効果が確認されたので抗腫瘍効果の検討を予定している。
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