サイトカイン連鎖による肝再生不全発症機序の解明とその制御による治療法の開発

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16590585
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 森脇 久隆 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50174470)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• キーワード: TGF-β / 肝再生不全 / サイトカイン / カリクレイン / プロテアーゼ阻害剤 / TNF-α / INF-γ

研究概要

エンドトキシン(リポポリサッカライド; LPS)によって惹起される肝再生不全モデルを用い、その機序について以下の点を解明できた。
1. LPSはtumor necrosis factor (TNF)-αを誘導し、plasma kallikreinを介してtransforming growth factor (TGF)-βを活性化する。TGF-βは肝星細胞で産生され、細胞外マトリックス中に存在するが、活性化を受けた後、肝再生を強力に抑制する。
2.ノックアウトマウスを用いた実験から、上記の系におけるTNF-αの責任受容体はTNFR-1であり、TNFR-2とFasは関与しなかった。
3.TNF-αによって肝線維化が惹起されるが、セカンド・メッセンジャーとしてheat shock protein (HSP)も関与する。ただしHSPの作用には2面性がある。
4.現在、臨床試験が進行中の新規化合物(NIK-333)はTNF-α陽性オーバル細胞の出現と星細胞の活性化を何れも抑制した。星細胞の活性化は肝線維化を誘導するとともに再生不全も惹起する。従ってNIK-333には臨床的有用性が期待できる。
以上により、サイトカイン連鎖による肝再生不全発症機序について一定の知見を得、この機序を制御することによる治療法の開発についても候補化合物の有用性を基礎的に証明できた。

研究成果

• [雑誌論文] Prevention of hepatic fibrosis in nonobese diabetic mice : a critical role for interferon-γ. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mukai T
  • 雑誌名: Liver Int 26 ページ: 1006-1014
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dual effects of heat stress on tumor necrosis factor-α-induced hepatocyte apoptosis in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imao M
  • 雑誌名: Lab Invest 86 ページ: 959-967
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prevention of hepatic fibrosis in nonobese diabetic mice : a critical role for interferon-γ (2006)
  • 著者名/発表者名: Mukai T, Nagaki M, Imose M, Kimura K, Satake S, Takai S, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Liver Int 26 ページ: 1006-1014
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dual effects of heat stress on tumor necrosis factor-α-induced hepatocyte apoptosis in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Imao M, Nagaki M, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Lab Invest 86 ページ: 959-967
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Liver injury induced by lipopolysaccharide is mediated by TNFR-1 but not by TNFR-2 or Fas in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 雑誌名: Hepatol Res 31 ページ: 136-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of lipopolysaccharide-induced nitric oxide production by α-galactosylceramide in mouse peritoneal cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito H
  • 雑誌名: J Endotoxin Res 11 ページ: 213-219
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prevention of rat hepatocarcinogenesis by acyclic retinoid is accompanied by reduction in emergence of both TNF-a expressing oval-like cells and activated hepatic stellate cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sano T
  • 雑誌名: Nutr Cancer 51 ページ: 197-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Liver injury induced by lipopolysaccharide is mediated by TNFR-1 but not by TNFR-2 or Fas in mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Yamada Y, Okuno M, Ohnishi H, Osawa Y, Seishima M, Moriwaki H
  • 雑誌名: Hepatol Res 31 ページ: 136-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of lipopolysaccharide-induced nitric oxide production by α-galactosylceramide in mouse peritoneal cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Koide N, Morikawa A, Hassan F, Islam S, Tumurkhuu G, Mori I, Yosida T, Kakumu S, Moriwaki H, Yokochi T
  • 雑誌名: J Endotoxin Res 11 ページ: 213-219
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prevention of rat hepatocarcinogenesis by acyclic retinoid is accompanied by reduction in emergence of both TNF-a-expressing oval-like cells and activated hepatic stellate cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Kagawa M, Okuno M, Ishibashi N, Hashimoto M, Yamamoto M, Suzuki R, Kohno H, Kojima S, Friedman SL, Moriwaki H, Tanaka T
  • 雑誌名: Nutr Cancer 51 ページ: 197-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acyclic retinoid in the chemoprevention of hepatocellular carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kojima S
  • 雑誌名: Int J Oncol 24 ページ: 797-805
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The ring finger protein, RNF8, interacts with retinoid X receptoraand entances its transcription- stimulating activity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takano Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 18926-18934
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acyclic retinoid NIK-333, inhibits N-diethylnitrosamine-induced rat hepatocarcinogenesis through suppression of TGF-α expression and cell proliferation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagawa M
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25 ページ: 979-985
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acyclic retinoid in the chemoprevention of hepatocellular carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Kojima S, Okuno M, Matsushima-Nishiwaki R, Friedman SL, Moriwaki H
  • 雑誌名: Int J Oncol 24 ページ: 797-805
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The ring finger protein, RNF8, interacts with retinoid X receptor α and enhances its transcription-stimulating activity (2004)
  • 著者名/発表者名: Takano Y, Adachi S, Okuno M, Muto Y, Yoshioka T, Matsushima-Nishiwaki R, Tsurumi H, Ito K, Friedman SL, Moriwaki H, Kojima S, Okano Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 18926-18934
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acyclc retinoid, NIK-333, inhibits N-diethyl nitrosamine-induced rat hepatocarcinogenesis through suppression of TGF-α expression and cell proliferation (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagawa M, Sano T, Ishibashi N, Hashimoto M, Okuno M, Moriwaki H, Suzuki R, Kohno H, Tanaka T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25 ページ: 979-985
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanism for growth suppression of human hepatocellular carcinoma cells by acyclic retinoid. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsushima-Nishiwaki R
  • 雑誌名: Carcinogenesis 24 ページ: 1353-1359
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanism for growth suppression of human hepatocellular carcinoma cells by acyclic retinoid (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsushima-Nishiwaki R, Okuno M, Takano Y, Kojima S, Friedman SL, Moriwaki H
  • 雑誌名: Carcinogenesis 24 ページ: 1353-1359
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Current Cancer Drug Targets (2004)
  • 著者名/発表者名: Okuno M
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: Bentham Science Publishers
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より