インターフェロン応答性アポトーシス調節遺伝子の同定と肝細胞癌治療への応用

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16590632
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 樋口 肇 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20306682)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• キーワード: interfreon / hepatocellular carcinoma / cyclooxygenase-2 / TRAIL / Death Receptor / apoptosis / caspase

研究概要

ヒト肝細胞癌株HuH-7、HepG2、PLC/ORF5にインターフェロン(IFN)-α(0-1000units/ml)およびIFN-β(0-1000units/ml)を投与し、IFNによるアポトーシス関連遺伝子の発現変化を解析した。その結果、Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis Inducing Ligand(TRAIL)およびその受容体であるTRAIL-receptor2(TRAIL-R2)/death receptorr5(DR5)mRNAの著しい増加が確認された。また、抗アポトーシスシグナルの中では、cyclooxygenase-2(COX-2)mRNAの発現増強が認められた。工FNの投与は抗癌剤(5-FU)による肝癌細胞アポトーシスを増強した。IFN-βはIFN-αとの比較検討において、より強いアポトーシス増強効果を示した。IFN投与下におけるTRAIL/TRAIL受容体依存性アポトーシスシグナルを解析したところ、caspase-8依存性のdeath receptor経路の活性化が起こっていることが確認された。IFNによるTRAIL/TRAIL受容体シグナルの活性化と同時に、抗アポトーシスシグナルであるCOX-2の発現増強が塁こっていたことより、肝細胞癌における主要な抗アポトーシスシグナルはCOX-2依存性経路により介在されると考えた。COX-2阻害剤NS-398をIFNと同時投与したところ、著しいアポトーシスの誘導が認められた。
ヌードマウスを用いた腫瘍皮下移植モデルによる検討では、COX-2阻害剤NS-398投与あるいはIFN-βの投与により、有意な腫瘍増殖抑制(50%inhibitionおよび46%inhibition)を認め、NS-398とIFN-βの同時投与により著しい腫瘍増殖抑制(86%inhibition)を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor and interferon-beta synergistically induce apoptosis in human hepatoma cells in vitro and in vivo (2006)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakamoto, Hajime Higuchi, Hideaki Kanamori, Hitomi Horikawa, Satoshi Kurita, Tetsuya Masuda, Shinichiro Tada, Hiromasa Takaishi, Kyoko Toda, Takaya Yamada, Naoki Kumagai, Hidetsugu Saito, Toshifumi Hibi
  • 雑誌名: Int-J-Cancer (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor and interferon-beta synergistically induce apoptosis in human hepatoma cells in vitro and in vivo (2006)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakamoto, Hajime Higuchi, Hideaki Kanamori, Hitomi Horikawa, Satoshi Kurita, Tetsuya Masuda, Shinichiro Tada, Hiromasa Takaishi, Kyoko Toda, Takaya Yamada, Naoki Kumagai, Hidetsugu Saito, Toshifumi Hibi
  • 雑誌名: Int J Cancer (In Press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より