メタボリックシンドロームの臓器障害治療における抗酸化ペプチドの可能性

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16590660
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365)
• 研究分担者: 高橋 克敏 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00292863) ; 一色 政志 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70302734) ; 安東 克之 東京大学, 保健センター, 講師 (60184313)
• キーワード: 酸化ストレス / アドレノメデュリン / 交感神経 / 糖 / アルドステロン

研究概要

NADPH oxidaseの阻害を遺伝子レベルで行うべくsiRNAの設計を行い、培養血管平滑筋、培養血管内皮細胞で検討を行ったが、NADPHoxidaseの発現の抑制が不十分であり、siRNAの設計あるいは導入に問題があると考えられた。
AM欠損マウスでは脳室内高張食塩水投与に対する血圧上昇・腹部交感神経活性亢進反応は亢進し、これは抗酸化物質tempolで抑制された(Hypertension 2005;45:1165)。また、このマウスの摘出視床下部は高張食塩水添加時のROS増加反応が増強していた。これらのことから、アドレノメデュリンの中枢での欠損が酸化ストレスを介して交感神経活動に影響することで、肥満を引き起こす可能性が示唆された。
加齢、アンジオテンシンに加え、メタボリックシンドロームの重要な因子である糖、あるいはアルドステロンは血管平滑筋、腹膜中皮細胞において酸化ストレスを産生させた。AMはこれらの負荷による酸化ストレスの産生に対しても抑制的に働くことが明らかとなった。血管平滑筋に対してアルドステロンはnon-genomic,genomic effectの双方で酸化ストレスを増大させるのに対し、腹膜中皮細胞ではgenomic effectのみが観察された。AMの作用はいずれにも効果があり、AMの作用がcAMPを介する従来の作用以外にもあり、抗酸化剤として強力な作用を有する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired flow-dependent control of vascular tone and remodeling in P2X4-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Sokabe T, Matsumoto T, Yoshimura K, Shibata M, Ohura N, Fukuda T, Sato T, Sekine K, Kato S, Isshiki M, Fujita T, Kobayashi M, Kawamura K, Masuda H, Kamiya A, Ando J.
  • 雑誌名: Nature Med 12 ページ: 133-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin as a potent antioxidative and antiatherosclerotic substance (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Fujita T
  • 雑誌名: Drug News Perspect 18 ページ: 185-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin and its related peptide. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Fujita T
  • 雑誌名: Endocrine J 52 ページ: 1-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sympatho-inhibitory action of endogenous adrenomedullin through inhibition of oxidative stress in the brain (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Kuwaki T, Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 45 ページ: 1009-1015
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Renoprotective effect of pravastatin in salt-loaded Dahl salt-sensitive rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Kido M, Ando K, Oba S, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension Res 28 ページ: 1009-1015
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Resistin-like molecule beta activates MAPKs, suppresses insulin signaling in hepatocytes, and induces diabetes, hyperlipidemia, and fatty liver in transgenic mice on a high fat diet. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A, Shojima N, Ogihara T, Inukai K, Sakoda H, Fujishiro M, Fukushima Y, Anai M, Ono H, Horike N, Viana AY, Uchijima Y, Nishiyama K, Shimosawa T, Fujita T, Katagiri H, Oka Y, Kurihara H, Asano T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 42016-42025
• [図書] Adrenomedullin in Cardiovascular Disease (Nshikimi ed.) (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiomosawa T, Ando K, Fujita T.