| 研究課題/領域番号 |
16590734
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
呼吸器内科学
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
須賀 達夫 群馬大学, 医学部, 助手 (50334115)
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| 研究分担者 |
倉林 正彦 大学院, 医学系研究科, 教授 (00215047)
永井 良三 東京大学, 医学部付属病院, 教授 (60207975)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| キーワード | COPDモデル動物 / klotho遺伝子 / klotho遺伝子変異マウス / klotho遺伝子変異ラット / 肺気腫 |
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| 研究概要 |
1.klotho遺伝子強制発現(Tg-klotho)ラットの表現型解析
(1)Tg-klothoラットと野生型(WT)ラットは外見では区別できない。
(2)肺を含め諸臓器の顕微鏡的形態に異常はなかった。
(3)Tg-klothoラットとWTラットとで、収縮期血圧に差を認めなかった。
(4)acetylcholineに対する大動脈の血管内皮依存性血管拡張反応は、Tg-klothoラットでに高かった。
(5)Tg-klothoラットでは、尿中NO代謝産物が多く、酸化ストレスのマーカーであるisoprostaneの尿中排泄量が減少していた。
(6)(6)Hydroethidine染色で大動脈のSuperoxide産生を解析すると、Tg-klothoラットではSuperoxide産生が少なかった。
Tg-klothoラットは形態的には肺を含む諸臓器に変化を認めないが、血管内皮機能やsuperoxide産生の点でWTラットと異なる。
2.外因性klotho遺伝子導入によるklotho遺伝子ホモ欠損マウスのレスキュー
内因性klotho遺伝子をホモ欠損し、メタロチオネイン-1プロモーター制御下に外因性klotho遺伝子を発現するマウスの系統(transgenic KL-/-)を作製した。
(1)3週齢のtransgenic KL-/-マウスにZnSO4溶液を投与すると、11週齢でも肺気腫は発症していなかった。
(2)transgenicKL-/-マウスに5週齢から11週齢までZnSO4溶液を投与した。中止後8週では肺気腫が重症化し、16週齢では高度な肺気腫を生じた。
(3)5および8週齢のtransgenicKL-/-マウスにZnSO4溶液を投与すると11週齢では肺気腫が軽減していた。
以上のように、klotho遺伝子の継続的発現が肺気腫発症予防には不可欠であるだけでなく、肺気腫の治療にも有用である。
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