肺および気道線維化のメカニズムの解明とその制御

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 16590747
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 横山 彰仁 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (30191513)
• 研究分担者: 河野 修興 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (80215194)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• キーワード: 気管支喘息 / 線維芽細胞 / サイトカイン / T細胞 / インターフェロン / 肺線維症 / リモデリング

研究概要

本研究は肺および気道の線維化のメカニズムにおいて、特にT細胞およびSOCS分子の役割を明らかにすることを目的に検討してきた。T細胞クローンおよびSOCS-1分子の役割につき、次のような知見を得た。
1.OVA特異的T細胞レセプター(TCR)のトランスジェュックマウスを用いて、Th1クローンの受身移入に引き続いてTh2の移入を行うことで肺の線維化が惹起される可能性が明らかになった。
2.IPF由来の肺線維芽細胞と正常肺由来の線維芽細胞を比較すると、従来知られているとおり、コラーゲンの産生は前者で亢進していたが、SOCS-1の発現は低下していた。SOCS-IKOマウス由来胎生期線維芽細胞では、コラーゲン産生か亢進していること、SOCS-1を遺伝子導入することで抑制が認められたことから、コラーゲン産生とSOCS-1発現低下の間には因果関係があることが明らかになった。
3.ブレオマイシン肺線維症モデルでは、SOCS-1mRNAはブレオマイシン投与1日後より速やかに誘導され、Day7まで有意に上昇していた。SOCS-1ヘテロマウスではブレオ投与7日におけるBAL中総細胞数、マクロファージ、リンパ球、好酸球の有意な増加が認められ、好酸球はDayl4においても有意な増加が認められた。全肺より得られたハイドロキシプロリン量はヘテロマウスで有意に上昇しており、SOCS-1発現低下によるブレオマイシン誘導性の線維化の増強が示された。SOCS-1導入アデノウイルスを投与すると、ハイドロキシプロリン量は低下し、肺の線維化が抑制された。

研究成果

• [雑誌論文] Overproduction of collagen and diminished SOCS1 expression are causally linked in fibroblasts from idiopathic pulmonary fibrosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Shoda H, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 353 ページ: 1004-1010
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overproduction of collagen and diminished SOCS1 expression are causally linked in fibroblasts from idiopathic pulmonary fibrosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Shoda H, Yokoyama A, Nishino R, Nakashima T, Ishikawa N, Haruta Y, Hattori N, Naka T, Kohno N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 353 ページ: 1004-1010
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Air Trapping in Patients with Asthma May Represent Remodeling of Small Airways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Journal of asthma 43 ページ: 25-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prognostic Value of Circulating KL-6 in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Respirology 11 ページ: 164-168
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Anti-tumor effect of the anti-KL-6/MUC1 monoclonal antibody through exposure of surface molecules by MUC1 capping (2006)
  • 著者名/発表者名: Doi M, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science ページ: 420-429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Air Trapping in Patients with Asthma May Represent Remodeling of Small Airways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Yokoyama A, Hamada H, Yasuhara Y, Kohno N, Higaki J.
  • 雑誌名: J Asthma 43 ページ: 25-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prognostic Value of Circulating KL-6 in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Kondo K, Nakajima M, Matsushima T, Takahashi T, Nishimura M, Bando M, Sugiyama Y, Totani Y, Ishizaki T, Ichiyasu H, Suga M, Hamada H, Kohno N.
  • 雑誌名: Respirology 11 ページ: 164-168
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anti-tumor effect of the anti-KL-6/MUCI monoclonal antibody through exposure of surface molecules by MUC1 capping. (2006)
  • 著者名/発表者名: Doi M, Yokoyama A, Kondo K, Ohnishi H, Ishikawa N, Hattori N, Kohno N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 97 ページ: 420-429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adoptive Transfer of Th1 Clones Inhibits Eosinophilic Inflammation and Airway Hyperresponsiveness in a Murine Model of Asthma (2005)
  • 著者名/発表者名: Irifune K, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 25 ページ: 653-659
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polymorphism of MUC1 mucin gene is associated with susceptibility and prognosis of lung adenocarcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitsuta, K, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 14 ページ: 185-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Circulating aminopeptidase N/CD13 is an independent prognostic factor in patients with non-small cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami H, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 8674-8679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] KL-6, a Human MUC1 Mucin, Promotes Proliferation and Survival of Lung Fibroblasts (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohshimo S, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 338 ページ: 1845-1852
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adoptive Transfer of Th1 Clones Inhibits Eosinophilic Inflammation and Airway Hyperresponsiveness in a Murine Model of Asthma (2005)
  • 著者名/発表者名: H, Hamada H, Nakajima M, Kohno N, Higaki J.
  • 雑誌名: Eur Respir J 25 ページ: 653-659
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polymorphism of MUC1 mucin gene is associated with susceptibility and prognosis of lung adenocarcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitsuta K, Yokoyama A, Kondo K, Nakajima M, Kohno N.
  • 雑誌名: Oncol Rep 14 ページ: 185-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Circulating aminopeptidase N/CD13 is an independent prognostic factor in patients with non-small cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami H, Yokoyama A, Kondo K, Nakanishi S, Kohno N, Miyake M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 8674-8679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] KL-6, a Human MUCI Mucin, Promotes Proliferation and Survival of Lung Fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohshimo S, Yokoyama A, Hattori N, Ishikawa N, Hirasawa Y, Kohno N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm 338 ページ: 1845-1852
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Circulating Natural Killer T Cells in Patients with Asthma (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikegami Y, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Journal of Asthma 41 ページ: 877-882
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SOCS-1ノックアウトマウス (2004)
  • 著者名/発表者名: 庄田浩康, 横山彰仁
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 8 ページ: 503-508
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Circulating Natural Killer T Cells in Patients with Asthma Irifune K, Yokoyama A, Sakai K, Watanabe A, Katayama H, Ohnishi (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikegami Y, Yokoyama A, Haruta Y, Hiyama K, Mendoza C, Kohno K.
  • 雑誌名: J Asthma 41 ページ: 877-882
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of Cytokine Signaling-5 Augments Eosinophilic Airway Inflammation in Mice
  • 著者名/発表者名: Ohshima M, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Clinical Experimental Allergy In press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Circulating KL-6/MUC1 mucin carrying sialyl Lewisa oligosaccharide is an independent prognostic factor in patients with lung adenocarcinoma
  • 著者名/発表者名: Inata J, Hattori N, Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer In press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of Cytokine Signaling-5 Augments Eosinophilic Airway Inflammation in Mice
  • 著者名/発表者名: Ohshima M, Yokoyama A, Ohnishi H, Hamada H, Kohno N, Higaki J, Naka T.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より