| 研究概要 |
我々はこれまでヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬が肺小細胞癌のテロメラーゼ遺伝子発現を抑制すること、また、そのアポトーシス誘導がミトコンドリアを介したカスパーゼ依存性アポトーシスであることを見いだした。さらに、Bcl-2およびBcl-xLの遺伝子発現を抑制し抗腫瘍効果を増強することを証明した(Molecular Cancer Therapeutics,2004)。
今年度は、腫瘍細胞に特異的に発現しているSurvivinに対してIIDAC阻害薬が同様に遺伝子発現抑制効果があり、survivinの転写抑制には新規の蛋白合成が必要であることが判明した。これらの転写抑制は薬剤投与後6時間で認められるが、蛋白レベルの低下は24時間後であり、アポトーシスの直接的な誘因というよりも増強因子であった。HDAC阻害薬は肺小細胞癌の不死化とアポトーシス回避の抑制効果を有し、肺小細胞癌の有望な分子標的薬の可能性が示唆された。
一方、肺非小細胞癌では上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害薬が治療薬として使用されている。EGFR阻害薬は細胞増殖抑制効果とともにテロメラーゼ活性の抑制があり、細胞増殖因子と細胞不死化のクロストークが示唆された。また、EGFR阻害薬が腺癌での奏効率が高いことより、粘液産生への効果を検討したところ、細胞増殖抑制効果とは別に粘液産生抑制効果を認め、AKTおよびMAPKシグナル伝達系の両者が関わっていた(Lung Cancer,2005)。さらに、薬剤排出ポンプへの影響を検討したところ、EGFR阻害薬はBCRPやP糖蛋白の機能を阻害しアポトーシス回避を抑制する作用が判明した(Cancer Research,2005;Lung Cancer,2005)。現在、EGFR受容体阻害薬の効果とEGFR遺伝子変異との関係を臨床検体にて解析を行っている(Lung Cancer,印刷中)。
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