エンドサイトーシス受容体メガリンによる尿毒素蛋白代謝の分子機序と細胞治療への応用

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16590782
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 斉藤 亮彦 新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 客員助教授 (80293207)
• 研究分担者: 竹田 徹朗 新潟大学, 医歯学総合病院, 助手 (10361924)
• キーワード: メガリン / AGE / L-FABP / 細胞移植 / 尿毒素蛋白 / 羊膜上皮細胞

研究概要

1)エンドサイトーシス受容体メガリンが、尿毒素蛋白の一種であるadvanced glycation endproducts(AGE)と直接結合することを、水晶発振子マイクロバランス法を用いて示した(論文1)。
2)さらに、メガリンが、近位尿細管上皮細胞において、糸球体を濾過する肝型脂肪酸結合蛋白(liver-type fatty acid binding protein, L-FABP)と結合し、再吸収・代謝するための受容体であることを明らかにした(論文2)。これは、L-FABPを介して、脂肪酸を含む疎水性分子を、肝臓から腎臓に運搬する新しい経路を見出したことを意味する。私たちはまた、L-FABPは肝障害に伴って血液中に逸脱することを明らかにした。L-FABPのリガンドのなかには、様々な腎毒性分子が含まれるため、肝障害に伴って腎障害が引き起こされる機序にも関連する可能性がある。さらに腎不全においては、L-FABPが血液中に蓄積する可能性もあり、新たな尿毒素蛋白として作用することも考えられる。
3)メガリンを介する腎臓の蛋白代謝の過剰負荷が糖尿病・メタボリックシンドロームに関連する腎症の発症に関係することを示した(論文3)。
4)メガリンを発現する細胞を腎不全における尿毒素蛋白代謝治療を目的とした移植療法に応用するため、羊膜上皮細胞の利用を検討した。さらに、メガリン遺伝子発現細胞の樹立を進め、メガリン全長遺伝子を一過性に発現・機能させることに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Current clinical aspects of dialysis-related amyloidosis in chronic dialysis patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Takeda T, Gejyo F
  • 雑誌名: Ther Apher Dial (In press)
• [雑誌論文] メガリン・キュビリン:尿細管での蛋白再吸収における役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 竹田徹朗, 斎藤亮彦, 下条文武
  • 雑誌名: 日本臨床 64(増刊2) ページ: 332-338
• [雑誌論文] Significance of proximal tubular metabolism of advanced glycation end products in kidney diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Takeda T, Sato K, Hama H, Tanuma A, Kaseda R, Suzuki Y, Gejyo F
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 1043 ページ: 637-643
• [雑誌論文] Evidence for megalin-mediated proximal tubular uptake of L-FABP, a carrier of potentially nephrotoxic molecules. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oyama Y, Takeda T, Hama H, Tanuma A, Iino N, Sato K, Kaseda R, Ma M, Yamamoto T, Fujii H, Kazama JJ, Odani S, Terada Y, Mizuta K, Gejyo F, Saito A
  • 雑誌名: Lab Invest 85 ページ: 522-531
• [雑誌論文] Role of megalin, a proximal tubular endocytotic receptor, in the pathogenesis of diabetic and metabolic syndrome-related nephropathies (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Takeda T, Hama H, Oyama Y, Sato K, Tanuma A, Kaseda R, Ueno M, Nishi S, Ogasawara S, Gondaira F, Suzuki Y, Gejyo F
  • 雑誌名: Nephrology 10 Suppl 2 ページ: S26-S31
• [図書] Annual Review 腎臓2005(腎外性β2-ミクログロブリン代謝の可能性) (2005)
  • 著者名/発表者名: 斎藤亮彦, 竹田徹朗, 下条文武
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社・東京