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2004 年度 実績報告書

プロテアソーム活性制御によるドーパミンニューロン保護の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 16590823
研究機関京都大学

研究代表者

澤田 秀幸  京都大学, 医学研究科, 助手 (30335260)

研究分担者 下濱 俊  京都大学, 医学研究科, 助教授 (60235687)
キーワードパーキンソン病 / プロテアソーム / ドーパミン / 神経細胞死 / α-シヌクレイン
研究概要

プロテアソームを抑制した場合の神経保護作用の機序についてはラットドーパミンニューロンの初代培養で、プロテアソーム阻害とアルファシヌクレインの凝集への影響についてはSH-SY5Y細胞を用いて研究を進めた。まず、プロテアソーム活性抑制による神経保護機構について主として分子シャペロンに重点を置き検討した。その結果、プロテアソーム活性抑制が著しい場合には小胞体ストレスマーカーであるGRP78が増大したが、より低濃度では、GRP78の増大は起こらず、HSP70の著明な増大が見られた。このHSP70の増大は主としてアストログリアで生じることが示された。このHSP70の増大はHSP70の転写因子であるHSF1の阻害薬により抑制され、分化阻害による増大ではなく、転写促進による産生増大によるものであることが示唆された。
これと平行して行ったアルファシヌクレインを過剰発現させたヒトドーパミンニューロブラストーマであるSH-SY5Y細胞での検討からは、SH-SY5Y細胞でもプロテアソーム阻害によりロテノン誘発細胞死が抑制されることと、ミトコンドリア複合体I活性を抑制、あるいはプロテアソーム活性を抑制した場合はアルファシヌクレインの凝集が生じることが示された。現在、ラットドーパミンニューロンにアルファシヌクレインを遺伝子導入し過剰発現させた系において確認を行っている。また、アルファシヌクレインを過剰発現した細胞株と遺伝子導入しなかった細胞株とで、プロテアソーム活性を比較したところ大きな違いはなかった。今後これらの結果をもとに、アルファシヌクレインの凝集状態とドーパミンニューロン死との関係を明らかにしてゆく。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (4件)

  • [雑誌論文] Proteasome inhibitors protect against degeneration of nigral dopaminergic neurons in hemiparkinsonian rats2005

    • 著者名/発表者名
      Inclen M, Kondo JI, et al.
    • 雑誌名

      J.Pharmacol.Sci. 97

      ページ: 203-211

  • [雑誌論文] Cocaine and phenylephrine eye drop test for Parkinson's disease2005

    • 著者名/発表者名
      Sawada H, Yamakawa K, et al.
    • 雑誌名

      JAMA 293

      ページ: 932-934

  • [雑誌論文] P-Quinone mediates 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic neuronal death and ferrous iron accelerates the conversion of p-quinone into melanin extracellularly.2005

    • 著者名/発表者名
      Izumi Y, Sawada H et al.
    • 雑誌名

      J.Neurosic.Res. 79

      ページ: 849-860

  • [雑誌論文] Galantamine modulates nicotinic receptor and blocks Aβ-enhanced glutamate toxicity.2004

    • 著者名/発表者名
      Kihara T, Sawada H, et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 325

      ページ: 976-982

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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