| 研究課題/領域番号 |
16590861
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
山岸 晋一朗 弘前大学, 医学部, 講師 (80301026)
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| 研究分担者 |
八木橋 操六 弘前大学, 医学部, 教授 (40111231)
和田 龍一 弘前大学, 医学部, 助教授 (20260408)
水上 浩哉 弘前大学, 医学部, 助手 (00374819)
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| キーワード | 糖尿病 / 合併症 / 神経障害 / ポリオール代謝 / アルドース還元酵素 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス |
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| 研究概要 |
糖尿病性神経障害の成因研究には、従来ストレプトゾトシン(STZ)投与動物をはじめとする糖尿病動物モデルが使用され、ポリオール代謝異常、非酵素的蛋白糖化反応(AGE生成)、酸化ストレス、protein kinase C(PKC)活性異常をはじめとする糖尿病性神経障害の発症機構が解明されてきた。しかしながら、成因に基づいた治療法の開発に対しては、充分な成果が得られていないのが現状である。そこで、ポリオール代謝の亢進に基づく糖尿病性神経障害発症機構の解明をより特異的に行うことを目的として、アルドース還元酵素(AR)を高発現するトランスジェニックマウス(Tg)およびARノックアウトマウス(Ko)を用い、研究を行った。Tgを用いた実験からは、高血糖により惹起されるポリオール代謝の亢進と連動して生じる神経PKC活性低下が、神経障害の発症、進展に働いていることを明らかにした。更に、AR阻害薬(ARI)投与はこれらの異常を改善することを明らかにした。一方、Koを用いた検討からは、高血糖状態でもKoでは、神経内ソルビトール、フルクトース蓄積量が正常対照以下に抑えられ、対照糖尿病マウスにみられた神経伝導速度の低下、有髄神経線維の萎縮が有意に抑制されることを明らかにした。しかしながら、高度の高血糖状態では、糖尿病Koと対照糖尿病マウスとの間に差が無くなることも判明した。このことから、糖尿病性神経障害の発症、進展予防には、ARI投与ばかりでなく、血糖コントロールが重要であると考えられた。また、糖尿病神経障害は単一の機序のみで全てが説明されるものではないこともあきらかとなった。今後は、糖尿病神経障害の発症機構について解析を進めると共に、糖尿病網膜症、糖尿病腎症とポリオール代謝の関係についても、遺伝子改変動物を用いて検討する予定である。
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