酸化LDL受容体LOX-1とSR-PSOXおよびそれらの可容型分子に関する研究

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16590880
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 久米 典昭 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252455)
• キーワード: スカベンジャー受容体 / 動脈硬化 / マクロファージ / 酸化LDL / ガンマインターフェロン / ケモカイン / 平滑筋細胞 / CXCR6

研究概要

Lectin-like oxidized LDL receptor-1(LOX-1)およびScavenger receptor that binds phosphatidylserine and oxidized lipoprotein(SR-PSOX)は、酸化LDLを結合し取り込む新規のスカベンジャー受容体である。その後の検討で、SR-PSOXは、ほぼ同時期に米国の研究者により発見された膜貫通型ケモカインCXCL16と同一分子であり、その受容体はCXCR6であることが判明した。本研究において、その両者の発現をヒト冠動脈硬化病変組織にて比較検討したところ、SR-PSOXは主にマクロファージに発現される一方、LOX-1は主に内膜平滑筋細胞に発現されることが明らかとなった。また、SR-PSOXの発現調節を培養マクロファージにて検討したところ、ガンマインターフェロンおよび酸化LDLにてその発現が誘導されることが示された。その転写調節機構については現在検討中である。一方、抗SR-PSOX抗体により、培養ヒトマクロファージにおける酸化LDLの取り込みの約30%をSR-PSOXが担うことも示された。さらに、SR-PSOX遺伝子ノックアウトマウスの作製に成功し、高脂血症マウスとの交配を含め、現在その機能を解析中である。LOX-1の転写制御機構を検討したところ、PPAR alphaリガンドによる転写にはそのプロモーター領域に存在するGC boxが重要であることが明らかとなった。また、平滑筋細胞に対する強力な増殖因子であり、ヒト動脈硬化病変で発現されるHB-EGFが、平滑筋細胞でのLOX-1の発現を誘導することも示された。さらに、ET-1プロモーターによりヒトLOX-1を血管壁細胞にて強発現するトランスジェニックマウスを確立し、現在そのin vivoでの役割を検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] CXCL16 is a novel angiogenic factor for human umbilical vein endothelial cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Xin Zhuge et al.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication (印刷中)
• [雑誌論文] Apoposis of vascular cells by oxidized LDL : involvement of spases and LOX-1 and (2004)
  • 著者名/発表者名: Kume N, Kita T
  • 雑誌名: Circulation Research 94巻 ページ: 269-270
• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor induces expression of lectin-like oxidized (2004)
  • 著者名/発表者名: Mukai E, Kume N, et al.
  • 雑誌名: Ahterosclerosis 176巻 ページ: 289-296
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor alpha ligands activate transcription of lectin- (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashida K, Kume N, et al.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication 323巻 ページ: 1116-1123
• [雑誌論文] Upregulation of SR-PSOX/CXCL16 and recruitment of CD8+T cells in cardiac (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi R, Tanaka M, Kume N, et al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 24巻 ページ: 282-287
• [雑誌論文] Chemokines generally exhibit scavenger receptor activity through their receptor-binding domain (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimaoka T, Nakayama T, Hieshima K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279巻 ページ: 26807-26810