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チロシンホスファターゼによる視床下部レプチン受容体(OB-Rb)の脱リン酸化が、レプチン作用を抑制することが以前より示唆されている。私共は、OB-Rbのリン酸化調節に関わるチロシンホスファターゼSHP-2およびその基質SHPS-1(SH2-containing Protein Tyrosine Phosphatase Substrate-1)の生理機能を解析してきた。本研究は、私共の作製したSHPS-1遺伝子ノックアウト(KO)マウスの解析を通して、SHPS-1/SHP-2シグナル伝達系による中枢性エネルギー・糖代謝制御機構を明らかにすることを目的として進められた。
現在までに私共は、1)通常食飼育下でのKOマウスの体重増加は、生後26週以降抑制され、32週齢においては、コントロールマウスに比較して、約15%程度軽くなり、2)生後8週より開始した8週間の高脂肪食負荷試験においても、KOマウスの体重増加はコントロールマウスに比較して有意に抑制され、3)このようなKOマウスに見られる体重の減少が肥満の抑制(脂肪重量の減少)に基づくこと、4)レプチン作用を反映する摂食量に関しては、いずれの飼育条件においても両群間に差を認めず、さらに、5)普通食飼育下の血糖値は生後7ヵ月まで両群間に有意差を認めないものの、血中インスリンレベルはKOマウスで低い傾向にあることを見出した。また、研究計画に従ってSHP-2の新たな脱リン酸化基質の同定を試みたが、有意な結果を得るに至っていない。
以上より、SHPS-1/SHP-2シグナル伝達系が体脂肪量やインスリン感受性を調節することが示唆されたものの、このような生理機能が視床下部のレプチン作用を介するか否かは未だ明らかではない。
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