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(1)p27Kip1ノックアウトマウス(p27Kip1KOマウス)は、体重あたりの脂肪組織重量には野生型マウスと変化はないが、個々の脂肪細胞の小型化と脂肪細胞数(総数)の増加を認め、良好なインスリン感受性を示す。このp27Kip1KOマウスに生活習慣の一つである高脂肪食を負荷すると、個々の脂肪細胞の小型化が消失し、野生型マウスの脂肪細胞と同じ大きさとなる。p27Kip1KOマウスでは脂肪細胞数(総数)が増加しているため、体重あたりの脂肪組織重量の急激な増加を認め、インスリン抵抗性を発症すると考えられた。そこで通常食飼育p27Kip1KOマウス、野生型マウス、高脂肪食負荷p27Kip1KOマウスでの各種アディポサイトカインを測定したところ、通常食飼育p27Kip1KOマウスで、インスリン感受性を改善する作用をもつアディポネクチンの増加が確認され、小型脂肪細胞数増加による血中アディポネクチン濃度の増加が、良好なインスリン感受性の原因の一つであることが明らかとなった。さらに高脂肪食負荷p27Kip1KOマウスでは血中アディポネクチン濃度の減少と共に、著明な血中レプチン濃度の上昇が認められたが、インスリン抵抗性の発症を示唆する原因の特定には至っていない。
(2)p27Kip1の発現を蛋白レベルで抑制するユビキチンリガーゼskp2のノックアウトマウス(Skp2KOマウス)では、著明な脂肪細胞数の減少と高脂肪食負荷時の肥満形成の抑制が認められた。Skp2KOマウスでの脂肪細胞数の減少がエネルギー過剰状態での生体の糖代謝悪化に抑制的に作用することが明らかとなったとなった。
(3)p27Kip1KOマウス及びSkp2KOマウスより得られた胎児線維芽細胞を用いた脂肪細胞への分化の検討により、p27Kip1は脂肪細胞分化に抑制的に働き、Skp2は脂肪細胞分化に促進的に働くことが明らかとなった。
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