| 研究課題/領域番号 |
16590901
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
神部 福司 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (00211871)
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| 研究分担者 |
妹尾 久雄 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40135380)
大森 幸子 名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (20233273)
服部 公彦 名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (90359745)
中川 光幸 三菱ウェルファーマ株式会社, 創薬基盤研究所, 所長
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| キーワード | hDiminuto / DHCR24 / アポトーシス / コレステロール / インスリン / MEF / Akt / Bad |
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| 研究概要 |
我々はコルチゾル産生副腎腺腫で発現が増加する遺伝子を同定し、これが植物diminutoのorthologであることから、hDiminutoと名付けた。hDiminutoの発現は腺腫に隣接する萎縮副腎組織で著明に減少しており、同時に著しい細胞のアポトーシスが認められたことから、hDiminutoがアポトーシスの抑制を介して腺腫の発症に重要な役割を果たしていると考えられた。同様に、アルツハイマー患者の脳ではhDiminutoの発現が減少しており、その結果アミロイド沈着による神経細胞のアポトーシスが増強される可能性が報告された。一方で、hDiminutoがコレステロール生合成の最終段階を司る酵素DHCR24であることが示された。我々はDHCR24ノックアウトマウスの胎仔線維芽細胞(KO-MEF)を用いて、コレステロール生合成の欠如が細胞の増殖にどのような影響を与えるか検討した。WST-1法で増殖を検討したところ、胎仔牛血清(FBS)存在下でのKO-MEFの増殖は野生型の細胞と差を認めなかった。しかしながら、FBSを除去するとKO-MEFにおいて多数のアポトーシス細胞がTUNEL法により検出された。このアポトーシスは、インスリンあるいはIGF-1の添加により抑制された。インスリン/IGF-1はPI3K、Aktを介してBadをリン酸化し細胞のアポトーシスの抑制に働いていることが知られている。FBS除去後のAkt、Badのリン酸化を経時的に検討すると、KO-MEFでは速やかなAkt、Badの脱リン酸化が観察され、これがアポトーシスの引き金となる可能性が示唆された。一方、FBS非存在下でインスリンによるAkt、Badのリン酸化を検討すると、KO-MEFではインスリン作用の減弱、すなわちAkt、Badのリン酸化の低下が観察された。以上の結果から、コレステロール生合成が欠如した細胞では増殖因子による抗アポトーシス作用の減弱が起こることが示された。
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